乳癌治疗管忠震教授讲稿

乳癌治疗管忠震教授讲稿转移性乳癌（IV期）治疗目标为姑息。全身治疗+局部治疗5-15%化疗后有可能长期CR局部肿瘤控制，可用手术或放疗系统治疗的原则：年老，绝经期后，ER/PR（—），病变进展快，重要脏器受犯者：先用内分泌治疗（一线二线三线）如无效，改用化疗－年青，绝经期前，ER/PR（一），病变进展快，无重要脏器侵犯者：化疗（一线二线三线）支持治疗。转移性乳癌（IV期）一线化疗：ADRbased，如CAF二线化疗：TAXANEbased，单药或联合 三线化疗：XelodaHER2/neu过度表达（+）者，Herceptin+Taxol优于TAXOLalone。骨转移者，可并用双磷酸盐类，减轻疼痛/骨质破坏。

常用化疗药

DocetaxelADR,Epirubiein,THP-ADRPaclitaxelNVBCapecitabine(Xeloda)有效率30-50%：

常用化疗药

CDDPCTX,IFOSFAMIDE5FUMTXMMCmitoxantroneTSPAVLB,VCR有效率10-30%：

常用内分泌治疗药

TAMOXIFEN20mg/日P.O.TOremifene（Fareston）60mg/日P.O.Letrazol（Femara日P.O.Arimidex（Anastrozole）1mg/日P.O.Progestin（Megace）40mg，每日3-4次P.O.LHRHagonist：Leuprolideim每月一次GnRHagonist：ZoladexLetrozole(Femara)vs.Tamoxifen(Nolvadex)asFirst-lineTreatmentofAdvancedBreastCancer

RSmithetal,SanAntonio2000907postmenopausalbreastcancerpatientswithlocallyadvancedormetastaticbreastcancer65%ER/PRpositive20%prioranti-estrogentreatmentTreatment:Randomizedtoletrozole2.5mg/dayvs.tamoxifen20mgqdResults: TTP

OR

ClinicalBenefit Letrozole 41wks 30% 49% Tamoxifen 26wks 20% 38% (p=0.0001)(p=0.001) (p=0.001)常用联合化疗方案CMF CTX100mg/m2poqdd1-14辅助化疗用MTX40mg/m2ivd1,d8淘汰趋势5-FU600mg/m2ivd1,d8CAFCTX100mg/m2poqdd1-14一线标准ADR30mg/m2ivd1,d8方案5-FU500mg/m2ivd1,d8常用联合化疗方案二线：Taxol Paclitaxel 135-175mg/m23hrivinfd1每3周，或80mg/m2预处理： Dexamethasone20mgpo-12h，-6h Benadryl 50mg iv-30-60min

Cimetidine 300mgiv-30-60min

或Ranitidine 50mgiv-30-60min

常用联合化疗方案二线：Taxotere Docetaxel80-100mg/m2iv，1hrivdrip每3周 或40mg/m2iv,1hrinf,每周.可连续用6周,停2周,为一周期。总量可达3-4周期预处理：用药前1晚，用药日晨，用药后晚各口服 Dexamethasone8mg，共3次。注苯海拉明

50mg，iv，-30min

每周方案：MyelotoxicityFatique，结膜炎常用联合化疗方案一线：TA Doxorubicin50mg/m2ivd1 Docetaxel 75mg/m2ivd1

or Doxorubicin60mg/m2ivd1 Docetaxel 60mg/m2ivd1

every4weeks（Dieras1997）

常用联合化疗方案一线：TAC Doxorubicin50mg/m2ivd1，then Docetaxel 75mg/m2ivd1 CTX500mg/m2ivd1 every4weeks（Bozec，1997）

常用联合化疗方案一线：Taxol+Carbo（Perez，2000）Paclitaxel 200mg/m23hrivinfd1CarboplatinAUC6every3weeks

OR

62%G3/4 neutropenia 82%G3 neuropathy 16%AMulticenterPhaseIITrialofCapecitabine

(Xeloda)inPaclitaxel(Taxol)-Refractory

MetastaticBreastCancer

Blum,ASCO1998Patients:163paclitaxel-resistantbreastcancerpatients,2-3priorregimensTreatment:Capecitabine2510mg/m2/daydividedbidgivenfor2outof3weeksToxicity:Grade3/4diarrhea(14%),hand-footsyndrome(10%)Response:20%responserate(3CRs),mediandurationofresponse8.1months,TTP93daysARandomizedPhaseIITrialofCapecitabine(Xeloda)vs.CMFasFirstLineChemotherapyofBreastCancerinWomenAged>55Years

O’Shaughnessy,ASCO1998Patients:95untreatedstageIVbreastcancerpatients>55Treatment:Capecitabine2510mg/m2/daydividedbid2outof3weeksvs.CMFARandomizedPhaseIITrialofCapecitabine(Xeloda)vs.CMFasFirstLineChemotherapyofBreastCancerinWomenAged>55Years

O’Shaughnessy,ASCO1998Grade3/4toxicity:Hand-footsyndrome:Capecitabine16%,CMF0%Diarrhea:Capecitabine8%,CMF3%Myelosuppression:Capecitabine20%,CMF47%Results:Responserate:Capecitabine25%,CMF16%MedianTTP:Capecitabine132days,CMF94days希罗达(卡培他滨）对中国晚期乳腺癌患者第二线化疗临床研究报告管忠震教授广州中山大学肿瘤医院

入组总例数 71可评价疗效例数 67

病例数有效率（PP）有效率（ITT）有效率(ITT,confirmed)

CR4(4)*5.97%5.63% 5.63% PR21(19)*31.34%29.58% 26.76% SD20 PD 22 CR+PR25(23)*37.31%35.21% 32.39% *（括号内为4周后复查证实例数）全组患者有效率分析名称 发生率（％） I--IV度 III--IV度手足综合征 62.8% 10%皮肤色素沉着 44.3% /腹泻 12.9% 4.3%贫血 30.0%/胆红素升高 14.3%/主要不良反应实验室 总例数I级II级III级IV级III＋IV级检查异常例数％例数％例数％例数％例数％例数％白细胞降低3245.921301014.311.4血红素降低21301622.945.7 总胆红素升高1014.371034.3 GOT升高68.6 57.211.4 GPT升高 34.3 34.3 AKP升高 2 血糖升高57.2 57.2 Na+降低 34.334.3 K+降低 22.922.9 Ca++降低 710 45.734.3 全组患者（70例）实验室检查异常发生率

严重不良事件（SAE）本组发生2例严重不良事件（SAE），均系用药后发生严重腹痛腹泻，1例并伴有严重骨髓抑制及感染。2例均需住院治疗，治疗后均基本恢复。试用希罗达2510mg/m2/日分早晚两次口服，连服14日，停药7日为1个周期，至少用药2周期治疗71例中国晚期二线乳腺癌患者，67例可评价疗效，结果按ITT评价，经4周后复查证实的总有效率为32.39%。与国外临床试验报告疗效相似或稍高。证实本品可作为经阿霉素、紫杉醇等常规治疗失败后用于治疗晚期乳腺癌的有效药物。本品主要不良反应为手足综合症，恶心呕吐，白细胞下降等。还有些患者可发生腹泻。大多数患者不良反应较轻为I-II度，但少数患者亦可发生严重不良反应。本品应在对肿瘤化疗有经验的专科医师密切观察下使用。建议本品可同意在中国上市使用。结论HER-2inBreastCancerHER-2growthfactorreceptornucleuscelldivisionligandcancercellTrastuzumab(Herceptin)Anti-HER-2AntibodyBREASTCANCERCELLHER-2Trastuzumab(Herceptin)Derivedfrommurine4D5antibody95%humanizedrecombinantmoleculeTargetsECDofHER2growthfactorreceptorAnti-proliferativetoHER2+celllinesEnhancesantibodydependentcellulartoxicityNotimmunogenicTrastuzumab(Herceptin)PlusChemotherapyinMetastaticBreastCancer

Slamonetal,NEJM200131monthfollow-up

AC+H

AC

T+H

TCR 8% 4% 8% 2%PR 48% 38% 34% 15%OR 56% 42% 41% 17%Duration9.1mo6.7 10.5 4.5TTP7.8mo 6.1 6.9 3.0Survival26.8mo 21.4 22.1 18.4Trastuzumab(Herceptin)Cardiotoxicity

H

AC+H

AC

T+H

TAnyDysfunction7%28%7% 11%1%ClassIII-IV 5% 19% 3% 4%1%ClassIII-IV 6% 0% afterrx94%ofptsinH-onlytrialhadreceivedananthracyclineOnlycorrelatedriskfactor:age(notcorrleatedwithanthracyclinedose,priorXRT,HER-2expressionlevel)乳癌术后辅助治疗的原则美国NIH，2000年11月ConsensusConference术后内分泌治疗适应症任何ER(+)&/orPR(+)或受体不明的乳癌患者，不论年龄，月经状况，肿瘤大小，腋LN有无阳性，均应术后内分泌治疗受体(-)患者不推荐内分泌辅助治疗以下情况，虽受体(+)，也可考虑不用内分泌辅助治疗绝经前，年轻患者，T<1cm，顾虑剥夺雌激素引起的不良反应绝经后患者有静脉血栓病史者内分泌辅助治疗有时单用，有时与辅助化疗并用受体(+)，年龄70岁，N0或N1，无重要脏器受犯者，可单用内分泌辅助治疗。如复发进展，再考虑改用/加用化疗其他有辅助化疗适应症（见下文）的受体(+)患者，特别是绝经前患者，应考虑辅助化疗+内分泌治疗，二者可有协同作用。术后内分泌治疗内分泌治疗方法的选择三苯氧胺，每日20mg，连服5年，为首选内分泌治疗。虽然可能引起子宫内膜癌及静脉血栓发病率略增高，但对适应患者仍然利大于弊多种内分泌药物联合应用，未能证实有何优越性绝经前患者，受体(+)者，也可考虑卵巢去势（手术、放疗或LHRH类似物）。卵巢去势+化疗未能证实更有效。术后辅助化疗适应症任何T>1cm的乳癌患者，不论腋LN(+)或(-)，均应术后辅助化疗。T<1cm者需否化疗，应个体化决定年龄>70岁，受体(+)患者，除内分泌治疗外，是否应用化疗尚缺乏足够资料。化疗可能有帮助，但需考虑耐受性问题术后辅助化疗药物的选择以含蒽环类药物的联合化疗方案较好。如：AC、FAC或FEC。联合化疗共用4-6周期。增加用药周期增加毒性，并不增加疗效。干细胞移植下大剂量化疗作为辅助化疗未能证明有更优疗效，故不推荐。紫杉类药物用于辅助化疗是否适宜仍待研究，目前并不推荐。需要时，辅助化疗可与三苯氧胺并用。术后放射治疗如为保留乳房的手术（如肿块切除术），应并用正规放疗。改良根治术后，腋LN4个(+)者，或T5cm，或侵犯皮肤、肌肉者，应在术后加用胸壁及锁上放疗。腋LN3个(+)者，放疗价值不明确，正在进行随机对照研究。应采用现代放疗技术，尽量减少心脏及大血管接受剂量。既需术后放疗，又需术后化疗的患者，应先化疗至少2周期。在术后6个月内放疗，放疗后再辅助化疗。放疗不宜与阿霉素同时使用。术后放疗可能增加患侧手臂水肿发生率。晚期乳腺癌一线治疗

TACvsFACIII期随机对照研究TAC(75/50/500mg/m2)FAC(500/50/500mg/m2)q3wk×6-8cycle

TAC(n=242)FAC(n=242)

ORR55%44%P=0.02CR7%3%

PD9%15%

mTTP31wk29wkP=0.51mOS21m22mP=0.93ASCO2002(#137)加、美、欧多中心研究晚期乳腺癌一线治疗

TACvsFACIII期随机对照研究结论：有效率TAC明显高于FACTTP及OS无统计学差异

TAC(n=242)FAC(n=242)G3/4neutropenia94%81%Febrileneutropenia29%5%Toxicdeath4(2%)3(1%)N(+)乳癌术后辅助化疗

TACvsFACIII期随机对照研究ASCO2002(#141)BCIntResG,LHCoxanalysisofRRTAC(n=745)/FAC(n=746)

DFS(adjustedforNstatus)0.68P=0.00111-3nodes0.50P=0.00024+nodes0.86

P=0.33OS(adjustedforNstatus)0.76P=0.111-3nodes0.46P=0.0064+nodes1.08P=0.75N(+)乳癌术后辅助化疗

TACvsFACIII期随机对照研究Febrileneutropenia(24%vs2%)G¾infection(2.8%vs1.3%)结论：随诊33个月，TAC组DFS较高（33%riskreduction）1-3nodes的OS亦较高（54％riskreduction但毒性较高远期疗效有待继续随访乳癌辅助治疗

化疗与内分泌治疗的时序研究n=1477

Tam20mg/日×5年RCAF×6cycles→TAM20mg/日×5年CAF6cycles+TAM20mg/日×5年(同时开始)乳癌辅助治疗

化疗与内分泌治疗的时序研究①vs①vsOS未见区别，有待更长期随访

DFSOS

Rate与Talone比较相对改善率Rate与Talone比较相对改善率①CAF→T67%44%73%25%②CAF+T62%23%71%16%③Talone55%－67%－BreastCafailedA&T

salvageTreatment,#20Gemcitabine850mg/m2d1，8，15q3wksRespRate30%Respduration2-17m(median7+)

S.Y.Rha,H.Jeung,YKimetal,Korea