动脉粥样硬化的发生机制

动脉粥样硬化的发生机制第1页，共27页，2023年，2月20日，星期四动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已经发现粥样硬化性疾病。而人类认识动脉粥样硬化是一种该疾病并对其发病机制剂型了相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断的减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速的增多，目前已经成为全球人口死亡的首位原因。第2页，共27页，2023年，2月20日，星期四动脉粥样硬化是进展性病变，伴随人的一生年龄颈动脉斑块面积（cm2）SpenceJD,etal.Stroke2002;33;2916-2922.动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速第3页，共27页，2023年，2月20日，星期四定义：动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种与脂质代谢障碍有关的全身性疾病，其病变特点是血液中的脂质进入动脉管壁并沉积于内膜形成粥样斑块，导致动脉增厚、变硬。动脉硬化与动脉粥样硬化不同，动脉硬化泛指动脉管壁增厚并失去弹性的一类疾病，包括动脉粥样硬化、细动脉硬化和动脉中膜钙化。一、概述第4页，共27页，2023年，2月20日，星期四AS是心血管系统疾病中最常见的疾病。AS主要累及大中动脉，基本病变是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，致管壁变硬、管腔狭窄，并引起一系列继发性病变，特别是发生在心、脑、肾等器官，引起缺血性改变。

我国AS发病率仍呈上升态势：

1、年龄差异—多见于40岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快。

2、性别差异—女性的发病率较低，但在更年期后发病率增加。

年龄和性别属于不可变的危险因素。第5页，共27页，2023年，2月20日，星期四（一）病因：1．血脂异常血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。（1）胆固醇（简写为Ch），约占血浆总脂的1/3，有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式，其中游离胆固醇约占1/3，其余的2/3与长链脂肪酸酯化的胆固醇酯，用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。

（2）甘油三酯，又称中性脂肪（简写为TG），约占血浆总脂的1/4，参与人体的能量代谢。（3）磷脂（简写为PL），约占血浆总脂的1/3，主要有卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂等，其中70%～80%是卵磷脂。

（4）游离脂肪酸（简写FFA），又称非酯化脂肪酸，约占血浆总脂的5%～10%，它是机体能量的主要来源。第6页，共27页，2023年，2月20日，星期四（一）病因：1．血脂异常脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达全身各处。在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）4种。

CM、VLDL、LDL促进动脉粥样硬化的发生

HDL具有很强的抗动脉粥样硬化的作用：(1)HDL能逆向转运胆固醇至肝而被清除(2)防止LDL氧化修饰形成ox-LDL(3)HDL可以使VLDL以残体的形式被清除高脂血症，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。第7页，共27页，2023年，2月20日，星期四（一）病因：2．高血压

高血压病人易发生，60%-70%的冠状动脉硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高3-4倍，且早而严重，好发于血管分叉，弯曲的地方。

3．吸烟

吸烟可破坏血管壁，诱导平滑肌细胞增生。吸烟者与不吸烟者比较，本病的发病率和死亡率增高2-6倍，被动吸烟也是危险因素。4．某些疾病

糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征等使LDL升高有关。5．遗传因素

冠心病具有家庭聚集现象。约200种基因可能对脂质的摄取、代谢、排泄产生影响。HDL受体基因突变、家族性高胆固醇血症等。第8页，共27页，2023年，2月20日，星期四脂质浸润学说血小板聚集和血栓形成学说平滑肌细胞克隆学说内皮损伤反应学说

动脉粥样硬化发病机制的学说Hypothesisfor

mechanismofatherosclerosis近年来，许多学者支持“内皮损伤反应学说”，认为本病是各种主要危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、遗传等）最终损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应的结果。第9页，共27页，2023年，2月20日，星期四动脉粥样硬化的发病机制MechanismofatherosclerosisDanielSteinbergRussellRossPeterLibbyUniversityofCalifornia,USA脂质浸润学说LIPIDHYPOTHESISUniversityofWashington,USA损伤反应学说RESPONSE-TO-INJURYHYPOTHESISHarvardMedicalSchool,USA炎症学说INFLAMMATIONHYPOTHESIS第10页，共27页，2023年，2月20日，星期四动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）①动脉内膜有脂质沉积②平滑肌细胞及纤维成分增生③斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质第11页，共27页，2023年，2月20日，星期四正常动脉壁结构大型弹力型动脉中型肌弹力动脉平滑肌细胞单核细胞血液内皮细胞内膜中膜动脉外膜内弹力膜第12页，共27页，2023年，2月20日，星期四LDLLDLLDL沉积于动脉内膜下SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜在长期的高血脂等危险因素作用下，LDL-C通过受损的内皮进入内膜。第13页，共27页，2023年，2月20日，星期四LDL沉积于动脉内膜下几个关键点内皮细胞通透性颗粒直径<75

nm

颗粒浓度LDL>50-80mg/dLLDL颗粒沉积速度的影响因素：（1）内皮损伤，加快LDL颗粒的沉积速度（2）血浆中LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件

第14页，共27页，2023年，2月20日，星期四LDLLDLLDL的修饰SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜修饰的LDL

过多沉积的的LDL脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除。内皮下的LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL，方便巨噬细胞的识别。第15页，共27页，2023年，2月20日，星期四LDL的修饰LDL氧化巨噬细胞内皮细胞

平滑肌细胞髓过氧化酶脂氧化酶还原型辅酶II氧化酶（NADPH）可被巨噬细胞SR-AI受体识别并清除第16页，共27页，2023年，2月20日，星期四内皮血管腔E-选择素CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附至血管内膜VCAM-1（细胞粘附分子-1）ICAM-1（细胞间黏附分子-1）沾附单核细胞滚动修饰的LDL黏附分子正常的内皮细胞有抑制细胞黏附的能力。但是LDL颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的单核细胞迁移至病灶部位清除沉积的LDL。病变部位的内皮细胞等表达P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病变部位的内皮细胞上第17页，共27页，2023年，2月20日，星期四单核细胞粘附至血管内膜第18页，共27页，2023年，2月20日，星期四内皮血管腔MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附-迁移至血管内膜下内膜沾附单核细胞滚动迁移修饰的LDL趋化因子固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部位。研究显示，内皮细胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙进入内皮下并游至病灶部位第19页，共27页，2023年，2月20日，星期四单核细胞迁移至血管内膜下第20页，共27页，2023年，2月20日，星期四LDLLDL单核细胞转化为巨噬细胞SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜单核细胞修饰的LDL修饰的LDL促进单核细胞转化为巨噬细胞OX-LDL第21页，共27页，2023年，2月20日，星期四NativeLDLox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-A表达减少

功能下调表达增加

功能上调巨噬细胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬细胞的保护性吞噬作用第22页，共27页，2023年，2月20日，星期四LDLLDL内皮管腔单核细胞巨噬细胞巨噬细胞吞噬修饰的LDL颗粒泡沫细胞内膜OX-LDL巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过清道夫受体识别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫细胞第23页，共27页，2023年，2月20日，星期四内皮管腔单核细胞

巨噬细胞中胆固醇的转运内膜HDL转运胆固醇至内膜外泡沫细胞HDL有抑制泡沫细胞形成的作用并阻止动脉粥样硬化的进展。如果LDL沉积过多，超过HDL转运能力，则巨噬细