胆汁淤积症的诊断治疗演示文稿

胆汁淤积症的诊断治疗演示文稿现在是1页\一共有61页\编辑于星期五优选胆汁淤积症的诊断治疗现在是2页\一共有61页\编辑于星期五二.初步诊断

1.临床表现：黄疸、尿色深如红茶、大便颜色变浅甚至陶土色，以及相应的伴随症状如疲劳、皮肤瘙痒等2.肝功能检查血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，可初步诊断胆汁淤积。3.肝功能变化中，胆汁淤积患者血清胆汁酸、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高。

*在婴儿黄疸中，当总胆红素<85uMol/L,直接胆红素>17.1uMol/L；或总胆红素>85uMol/L,直接胆红素>20%时可定义为胆汁淤积

JPediatrGastroenterlNutr2004；39：115-128现在是3页\一共有61页\编辑于星期五二.初步诊断1.胆汁淤积患者的诊断方法2.PBC的诊断和治疗3.PBC-AIH重叠综合症的诊断和治疗4.PSC的诊断和治疗5.PSC-AIH重叠综合症的诊断和治疗6.IgG4相关性胆管炎(IAC)的诊断和治疗7.药物性胆汁淤积性肝病的诊断和治疗8.遗传性胆汁淤积性肝病的诊断和治疗9.妊娠期胆汁淤积性肝病的诊断和治疗10.胆汁淤积性肝病肝外表现的治疗JHepatol2009;51:237-67

现在是4页\一共有61页\编辑于星期五二.初步诊断陶小红中华肝脏病杂志2008;16(8):574现在是5页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

1.病毒性肝炎

肝功能检查以直接胆红素增高为主，患者凝血酶原活动度>60％或应用维生素K肌注后1周可升至60％上。急性黄疸型肝炎，具有上述临床表现，黄疸持续3周以上，可诊断为急性淤胆型肝炎；而HAV和HEV引起急性肝炎，以急性淤胆型肝炎为主。慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊断为慢性淤胆型肝炎。HBV和HCV主要引起慢性肝炎，以慢性淤胆型肝炎为主。其它非嗜肝病毒如巨细胞病毒、疱疹病毒等在儿童也可引起淤胆型肝炎。现在是6页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

1.病毒性肝炎JHepatol2008；48：494–503现在是7页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

1.病毒性肝炎JHepatol2008；48：494–503死亡率孕妇死亡率现在是8页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积

药物性肝病(drug—inducedliverinjury

DILI)是指在使用某种或几种药物后．由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害。

Criteriaofdrug-inducedliverdisorders:reportofaninternationalconsensusmeeting.JHepatol1990;11:272-6.ALTDBIL(ASTALPTBIL)FDAWorkingGroup.CDER-PhRMAAASLDConference2000:clinicalwhitepaperondrug-inducedhepatotoxicity,November2000.(AccessedJanuary20,2006,at/cder/livertox/clinical.pdf.)现在是9页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积LiverinjuryALT>3XULNorAlkphos>2XULNorTBili>2XULN+elevatedALToralk“Abnormalityoflivertests”allothersR=(ALT/(ULN))(Alk/(ULN))现在是10页\一共有61页\编辑于星期五现在是11页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积HyZimmerman

1917-1999“Hy’sLaw”

...fordrug-inducedhepatotoxicity如果肝细胞损伤+黄疸死亡率>10%！RobertTemple,FDA,1999现在是12页\一共有61页\编辑于星期五Hy’sruleMortalityofdrug-inducedhepatocellular

jaundice:10%

Example:

临床药物实验中5/1

000患者发生

ALT>10ULN+TBil>3ULNYoucanexpect:该药上市后，一万例服药者将有5例死于肝衰竭现在是13页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积Medicine2006;35:BilALTALP药物类型机理雌激素半合成类青霉素大环酯类抗生素单纯型胆汁淤积型肝炎混合型磺胺类现在是14页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积JHepatol2009;51:237-67

现在是15页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积加味逍遙散

當归，白朮，白芍，柴胡，茯苓，炙甘草，牡丹皮，山梔子，煨薑，薄荷龙胆泻肝汤

龙胆，黃芩，山梔子，泽泻，木通，車前子，當归，生地黃，紫胡，甘草

小柴胡汤

柴胡，半夏，生薑，黃芩，大枣，人參，甘草现在是16页\一共有61页\编辑于星期五黃芩ScutellariaeRadix黃芩ScutellariaeRadix牡丹皮

MoutanRadicisCortex

加味逍遙散HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs:Possibletoxiccomponents.KaneJA.(Gut,1995)现在是17页\一共有61页\编辑于星期五龙胆

GentianaeRadix龙胆泻肝汤HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs:Possibletoxiccomponents.

KaneJA.(Gut,1995)现在是18页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积现在是19页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积7年前入读纽纽卡斯尔大学工程系25岁博士王玲因腹痛服食中药，结果不适送院，并很快陷入昏迷，肝脏和其他器官功能停顿，其后证实不治，2007年8月死亡。虽然医生承认很难分析死者服食的是什么药，但医生怀疑是具有止痛效果的中药「金不换」。纽卡斯尔市政厅验尸官的最终结论是：不明原因造成的肝脏衰竭并导致多脏器衰竭而亡，属于意外。现在是20页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积NEnglJMed2003;349:474-85.SMZ，8月后现在是21页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积影象学脂肪肝包块观察/活检病毒自身免疫性缺血性代谢性现在是22页\一共有61页\编辑于星期五RUCAM

1993年．Danan等将国际共识意见的诊断标准进行量化评分。称为RUCAM(RousselUclafcausalityassessment)量化评分系统。JClinEpidemiol1993;46:1323-1330现在是23页\一共有61页\编辑于星期五最后判断：>17确定；14~17可能性大10～13有可能6～9可能性小<6分除外。现在是24页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积现在是25页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药物性肝内胆汁淤积TWOGOLDENRULES1.AlwaysconsiderthepossibilityofDILI2.ImmediatelywithdrawallsuspecteddrugsinseverecasesDILI:难以避、难以预测、难以诊断Avoidmostmishaps现在是26页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

Hepatology2000;31:1005-1013影象学胆道正常Hepatology2009;40:291-308现在是27页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）临床分四期：临床前期、无症状期、症状期、肝功能不全期。陶小红中华肝脏病杂志2010;18(8):326现在是28页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.

原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）NEnglJMed1996;335:1570陶小红中华肝脏病杂志2010;18(8):326现在是29页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.

原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

Hepatology2009;40:291-308陶小红中华肝脏病杂志2010;18(5):326现在是30页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.

原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

近95%PBC患者AMA（+），特异性和敏感性达90%以上。常规体检中一旦发现ALP增高，检查AMA，欧洲目前对无症状期PBC的诊断已达到60%。5-10%的PBC患者AMA(-)，又称自身免疫性胆管炎（AutoimmuneCholangitis，AIC）或自身免疫性胆管病（autoimmunecholangiopathy），需检查ANA和病理检查。目前认为是PBC的一种变异形式。

近50%PBC患者ANA和ASMA（+）.陶小红中华肝脏病杂志2008;16(8):574现在是31页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.

原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）①AMA阴性；②均有ANA和/或SMA阳性；③需活检，组织学特征符合胆汁淤积；④本病除AMA阴性外，其它特征如年龄、性别、临床症状、组织学、病程及治疗转归与AMA阳性PBC患者相同。

Hepatology2009;40:291

陶小红中华肝脏病杂志2010;18(8):326现在是32页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

4.

原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）

有遗传易感性，好发于中年男性。PSC抗中性粒细胞抗体核周型（p-ANCA）阳性率达80%，但特异性较差。ERCP见串珠样改变仍是诊断PSC的金标准，现多采用无创伤性MRI胆管成像，敏感性和特异性达80%以上。Cholangiogramshowingbeadinganddilatationoftheintraandextrahepaticbileducts-thediagnosticfeaturesofprimarysclerosingcholangitis(PSC).JHepatol2009;51:237-67

现在是33页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

4.

原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）现在是34页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

4.

原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）WorldJGastroenterol2008;14:3338溃疡性结肠炎炎症性肠病现在是35页\一共有61页\编辑于星期五AIH-PBC重叠综合症诊断标准该标准中AIH三条：①转氨酶ALT>5倍；②IgG>2倍或抗SMA阳性；③组织活检有中-重度符合AIH的炎症。PBC三条：①ALP>2倍；②AMA阳性；③组织活检有胆管损伤。AIH三条中两条符合，PBC三条中两条符合即可诊断AIH-PBC型重叠综合症。

三.常见肝内胆汁淤积疾病

5.

重叠综合症（PBC-AIH型）Hepatology2009;40:291陶小红中华肝脏病杂志2008;16(8):574JHepatol2009;51:237现在是36页\一共有61页\编辑于星期五Floreani等所用标准：①用1999年国际AIH组修改评分法，AIH>15分；②ANA或ASMA阳性，滴度≥1：40；③肝组织病理有片状坏死、玫瑰花结、中到重度汇管炎症或小叶间炎症。诊断PSC-AIH须符合以上三条标准同时有PSC的影象改变。三.常见肝内胆汁淤积疾病

6.

重叠综合症（PSC-AIH型）AmJGastroenterol2005;100:1516-1522JHepatol2009;51:237-67

Hepatology2009;40:291现在是37页\一共有61页\编辑于星期五三.常见肝内胆汁淤积疾病

7.Ig4相关性胆管炎（IAC）

最近，有关IAC的诊断描述如下：如果一个患者肝内、近端肝外和/或胰内胆管狭窄，就可诊断为IAC(1)最近接受胰腺癌/胆道外科手术或胰腺腺体活检，发现有自身免疫性胰腺炎特征（AIP）/IAC;或(2)具有典型的AIP影像学改变和IgG4升高;或(3)符合以下标准中的两项（IgG4升高；胰腺影像学表现；其他器官的变化包括硬化性腮腺炎、后腹膜纤维化或胃肠道受累和腹部淋巴结肿大及IgG4阳性浆细胞浸润；胆管活检每高倍视野中IgG4阳性浆细胞>10），并且予类固醇激素治疗4周后支架拆除无阻塞性胆汁淤积复发，血清肝试验<2×ULN及IgG4和CA19-9下降。尽管尚没有一个独立的IAC患者的队列交叉研究验证，该推荐性的标准仍可作为暂时性的指南。现在是38页\一共有61页\编辑于星期五四.其它肝内胆汁淤积妊娠胆汁淤积遗传性胆汁淤积症器官移植排异反应性胆汁淤积毒血症(sepsi)胆汁淤积症酒精性胆汁淤积术后胆汁淤积胃肠外营养(TPN)性胆汁淤积症JHepatol2009;51:237-67

现在是39页\一共有61页\编辑于星期五四.其它肝内胆汁淤积现在是40页\一共有61页\编辑于星期五

五.治疗病因治疗（病毒、药物、AIH，酒精等）药物治疗（胆汁淤积特殊药物）继发症状的治疗（瘙痒、骨质疏松、脂溶性维生素缺乏）现在是41页\一共有61页\编辑于星期五五.治疗（特殊药物）ClinLiverDis2008;12:53–80JHepatol2007;46:365–371现在是42页\一共有61页\编辑于星期五五.治疗（UDCA）AmJGastroenterol2006;101:1529–153824m现在是43页\一共有61页\编辑于星期五五.治疗（UDCA）PBC患者，包括无症状者，应该长期服用UDCA（15mg/kg/d）。早期PBC患者以及对UDCA应答良好的PBC患者（治疗后一年评估）服用UDCA有良好的长期疗效。UDCA治疗一年后应答良好目前被定义为血清胆红素≤1mg/dL(17μmol/L)、AP≤3×ULN、AST≤2×ULN（巴黎标准），或者AP降低大于40%或降至正常值（巴塞罗那标准）(II-2/B1)。目前如何治疗对UDCA应答不完全的PBC患者还没有达成共识。推荐在非肝硬化的PBC患者(1-3期)联合用UDCA和布地奈德(6–9mg/d)。应加强开展关于此种或其它联合用药的进一步研究。强烈推荐晚期PBC行肝移植。血清胆红素超过6mg/dL(103mol/L)，或者生活质量下降的失代偿肝硬化，或者由于难治性腹水、自发性细菌性腹膜炎、复发性静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌预计生命不足一年均可视为晚期PBC。JHepatol2009;51:237-67

Hepatology2009;40:291现在是44页\一共有61页\编辑于星期五五.治疗（SAMe）现在是45页\一共有61页\编辑于星期五五.治疗（SAMe）腺苷蛋氨酸

Na+/K+/ATP酶胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黄酸硫酸盐

腺苷丝氨酸腺苷蛋氨酸合成酶半胱氨酸合成酶ATP磷酸CH3转甲基反应转硫化通路蛋氨酸质膜磷脂甲基化质膜流动加速胆汁流动现在是46页\一共有61页\编辑于星期五五.治疗（SAMe）78例ICP患者25receivedSAMe500mgivbid26receivedUDCA3X250mgqd27receivedSAMe+UDCA

瘙痒症状在三组中均明显改善。与SAMe组相比，UDCA组和联合治疗组血转氨酶和胆汁酸明显改善（P<0.01)联合治疗组和UDCA组相比，联合治疗组血转氨酶和胆汁酸改善约明显(borderlinesignificance).

RandomizedprospectivecomparativestudyofursodeoxycholicacidandS-adenosyl-L-methionineinthetreatmentofintrahepaticcholestasisofpregnancyJPerinatMed.2006;34(5):383-91.现在是47页\一共有61页\编辑于星期五口服UDCA治疗ICP12年随访32例ICP患者，表现皮肤瘙痒、BS和ALT增高，34周时口服UDCA(15mg/kg/day)至少3周，与16例对照相比，所有病例随访至生产，新生儿随访3月。结果：UDCA皮肤瘙痒明显减轻(P<0.05),胆红素、ALT、BS显著降低(P<0.05)。

UDCA治疗组，生产时间(>or=37周)65.7%，对照组12.5%(P<0.01).出生婴儿体重治疗组平均多500克，(2882+/-582vs2385+/-582;P<0.01)。3个月后婴儿间无差别。对口服UDCA母亲1-12年的随访中，均无异常。LiverInt.2005；25(3):467-8.

现在是48页\一共有61页\编辑于星期五胆舒胶囊具有单一有效组份

——薄荷素油薄荷作为一种传统的中药，药出《雷公炮炙论》

（南北朝，公元420。～479）近1600年19世纪早期，《英国内科及外科辞典》中也明确描述了薄荷素油具有“缓解恶心、减轻腹痛、腹胀及肠绞痛”的功效；上个世纪60年代德国将薄荷定为药用植物：络活可（胆道疾病用药）1898年出版的《美国金氏药典》中记载：它有排除胃肠气体、解除痉挛以及止吐的作用；FDAgrantedtheoilaso-called‘‘generallyrecognizedassafe’’(GRAS)status(Foodanddrugs,1998).现在是49页\一共有61页\编辑于星期五Effectoffibre,antispasmodics,andpeppermintoilinthetreatmentofIBS:systematicreviewandmeta-analysisBMJ2008;337:a2313现在是50页\一共有61页\编辑于星期五IBSinAustraliangeneralpractice

AustralianFamilyPhysician2006;35(11):840现在是51页\一共有61页\编辑于星期五薄荷素油的钙通道阻滞研究——膜片钳技术膜片钳技术运用微玻管电极（膜片电极或膜片吸管）来测量多种通道电流,其测量值可达到皮安级(pA,10-12A)。采用膜片钳技术，Hawthorn发现薄荷油可有效地松弛离体的胃肠道平滑肌组织(oddi)，其机理是：现在是52页\一共有61页\编辑于星期五①薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低电压依赖L型钙通道结合键，抑制神经元的去极化导致Ca2+离子的摄取减少②能有效地阻滞Ca2+离子进入细胞③发现薄荷油抑制电压依赖型Ca2+离子电流，与薄荷油的浓度呈现剂量依赖关系

薄荷素油调节Oddi括约肌的药理研究现在是53页\一共有61页\编辑于星期五JournalofEthnopharmacology2010;130:433–436AntispasmodiceffectofMenthapiperitaessentialoilontrachealsmoothmuscleofrats现在是54页\一共有61页\编辑于星期五Acholereticactionhastraditionallybeenascribedtopeppermintoil,inkeepingwiththeoccasionaluseofmentholinthetreatmentofgallstones(Leuschneretal.,1988).Increasesinbileproductionof1.3–2.4-foldwererecorded(MansandPentz,1987)afteroraldosesof0.1–1.0g/kginmalerats.Trabaceetal.(1993)founddose-andtime-dependentcholereticeffectsofpeppermintoilandmentholinanesthetizedratsandusedtheseasstandardsfortestingotheressentialoils.Themechanismofactionunderlyingtheobservedcholereticactivityofmentholorotherconstituentsofpeppermintoilisnotclearlyunderstood,butmayresultfromthemarkedbiliaryoutputofmetabolizedmenthol(MansandPentz,1987).现在是55页\一共有61页\编辑于星期五Effectsofpeppermintoilontotalbilesecretioninrats

（n=10）GroupBileSecretion(ml)Increaseinbilesecretion（%）Beforedrug30min60min120minPO0.24±0.050.32±0.08**0.64±0.07**0.94±0.07**33.3**##Saline0.25±0.070.22±0.060.45±0.090.66±0.08-12UDCA0.27±0.050.29±0.06**0.57±0.08*0.85±0.1*7.4现在是56页\一共有61页\编辑于星期五原料（胆固醇+LDL）①（LDLR）胆酸

CYP8B1②替代途径27-羟胆固醇

3，7-二羟-5-胆固醇酸7-羟-3-酮-4-胆烷酸

3，7-二羟-5-胆烷酸

鹅脱氧胆酸

3HSD

CYP27A1，CYP7B13，7-二羟-5-胆烷酸

经典途径3，7，12-三羟-5-胆烷酸

7-4-胆固醇烯-3-酮

7-羟胆固醇

胆固醇

CYP7A13HSD③FXR①原材料摄入环节LDLR②胆酸合成关键蛋白CYP7A1CYP27A1③胆酸转运关键蛋白FXR

通过上调胆酸合成关健基因的表达，促进胆汁合成111关键蛋白现在是57页\一共有61页\编辑于星期五1、细胞培养及药物处理…..HepG2细胞常规维