FDA药品批准程序简介

FDA

DrugApprovalProcess

FDA药品批准程序fromChemistryManufacturingControlsPerspective化学生产控制(CMC)展望上海宝钜NewDrugDevelopmentProcess

新药的研发过程1. Research&Development(研究和开发）2. Pre-clinicalStudies（药理毒理研究）3. InvestigationalNewDrug(IND) PhaseI,II,IIIClinicalTrials（临床试验）4. NewDrugApplication(NDA)（新药申请）5. Post-marketing（新药批准后的市场调查跟踪）

Post-approvalchanges（批准后的生产工艺变更）NewDrugDevelopmentProcess

新药研发程序NewDrugDevelopmentProcess

新药研发程序新化学体有机合成天然产品临床前研究理化特性生物活性预制剂研究型新药申请临床试验

I,II,III阶段新药申请FDA审核批准前检查FDA操作市场调查跟踪IV阶段临床研究副作用报告产品缺陷报告产品线扩展批准后CMC变更研究：长期动物毒性研究产品剂型研发生产和控制包装和标签设计申请人(药品研发者)新药申请NDA医学化学药学生物制药学数据统计微生物学CDER审核不立档处理,发拒绝信立档处理该申请吗否是GenericDrugDevelopmentProcess

非专利药开发过程1. APIProcessDevelopment（原料药生产工艺开发）2. DosageFormDevelopment（制剂的研发）3. BioequivalentStudy（生物等效性试验）4. ANDAReview（非专利药的审批）

-DS&DPmanufacturingsitesCGMPinspectionDS和DP生产现场CGMP检查5. Post-approvalChanges（批准后的生产工艺变更）DrugApplication药品申请NDA(IND)新药Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)

化学性，生产和控制（CMC）AnimalStudies

动物试验Bioavailability

生物有效性ClinicalStudies

临床试验ANDA非专利药Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)

化学性，生产和控制（CMC）Bioequivalence

生物等效性Bioavailability(BA)生物有效性21CFR320.1(a)Definedas“therateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyisabsorbedfromadrugproductandbecomesavailableatthesiteofaction.“指“从医药产品中吸收到的，且能在作用位置产生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范围”Bioequivalence(BE)生物等效性21CFR320.1(e)Definedas“theabsenceofasignificantdifferenceintherateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyinpharmaceuticalequivalentsorpharmaceuticalalternativesbecomesavailableatthesiteofdrugactionwhenadministeredatthesamemolardoseundersimilarconditionsinanappropriatelydesignedstudy.”指“活性成分。。。。。。在经适当设计的研究中，在相似条件下，当给药的摩尔剂量相同时，在药品的对应作用位置,其被利用的比率和范围没有明显差异”GenericDrug非专利药Definition

非专利药的定义

Agenericdrugisidentical,orbioequivalenttoabrandnamedrugindosageform,safety,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse非专利药在药剂形式、安全性、强度、给药途径、质量、性能特征和使用用途上与专利药相同或者生物等效性相同。GenericDrugRequirement

非专利药要求TogainFDAapproval,agenericdrugmust:要取得FDA的批准，非专利药必须：Containthesameactiveingredientsastheinnovatordrug(inactiveingredientsmayvary)

包括和新药一样的活性成分（非活性成分可以有所不同）Beidenticalinstrength,dosageform,androuteofadministration

强度、剂型、和给药途径一样Havethesameuseindications

使用方法一样Bebioequivalent

具有生物等效性Meetthesamebatchrequirementsforidentity,strength,purity,andquality

符合同批药品在标识、强度、纯度和质量上的要求BemanufacturedunderthesamestrictstandardsofFDA'sgoodmanufacturingpracticeregulationsrequiredforinnovatorproducts

生产标准与FDA的GMP对于新药的严格标准相同TypeofANDA非专利药申请的分类No.TypeofApplication申请类型Requirement要求1ParagraphICertificationI类证书无专利存在2ParagraphIICertificationII类证书专利已过期3ParagraphIIICertificationIII类证书专利没过期4ParagraphIVCertificationIV类证书向专利挑战2002年全球药品销售分析

国家或地区 销售（US$) 销售%年增长 北美 203.6

5112%

欧洲 (EU) 90.6 228

欧洲 其他 11.339

日本 46.9 121

亚洲,非洲，澳洲 31.6 811 (日本除外）

拉丁美洲 16.5 4-10

总数 400Billion 100%+8%

Source:IMS原料药的年销售额估计约在US$30-35Billion(300-350亿美元)2003-2004年全球药品销售分析

国家或地区

销售（US$)

全球市场年增长

U.S.(美国) 228.7

46.1%10% Japan(日本) 55.4 11.13 Germany(德国) 27.8 5.66 France(法国) 26.4 5.3 7 U.K.(英国)18.4 3.7 11 Italy(意大利)17.93.66 Spain(西班牙)12.8 2.6 11 Canada(加拿大)10.52.11 China(中国)6.61.319

Mexico(墨西哥) 6.3 1.311

Top10(总数) 410Billion 82.6%9%

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004原料药的年销售额估计约在US$40Billion(400亿美元)WorldwidePharmaceuticalMarket

bySectors($Billions)

世界药品市场分类（单位：十亿美元）

2000 2001 2002 2003 2008 增长*

Ethical 317.1 363.4 401.0 437.6 677.8 9.1处方药Generic 24.0 27.0 30.5 37.0 64.0 11.6非专利药OTC 70.5 73.8 78.5 82.0 101.0 4.3

Biophar- 22.1 26.3 31.0 36.5 58.6 9.0Maceutical生物药 Total 433.7 490.5 541.0 593.1 901.4 8.7

Source:IMS*Estimatedfrom2003to2008Top10Therapies

10大类药物Therapeutic Saleto Shareof AnnualClasses June2004 GlobalSale Change药物截至2004年全球销售年度分类6月的销售额份额变化Cholesterol&triglyceride胆固醇和甘油三酸酯药物28.1

5.6% 13%Antiulcerants抗溃疡药 24.9 5.0 5Antidepressant抗抑郁药 20.2 4.1 7 Antipsychotics安定药 13.2 2.6 9Antirheumaticnonsteroidals非类固醇类抗风湿药 13.1 2.6 3Erythropoietins红细胞生成素11.0 2.2 15Antiepileptics抗癫痫药 10.4 2.1 21 Oralantidiabetics口服糖尿病药9.6 1.9 12 Cephalosporins头孢菌素

8.5 1.7 2

Top10Therapy150.3Billion 30.2%10%10大药物1503亿美元

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004

来源：IMS，以2004年六月截至第12个月计Top10Products(2003-2004)

10大药品（2003－2004）BrandName Marketer Sales Annual(GenericName) ($Billion) Change品名（非专利药名）生产商销售额（十亿美元）年度变化Liptor(Atorvastatin) 辉瑞 11.0 13%Zocor(Simvastatin) 默克 6.0 -9Zyprexa(Olanzepine) 礼来 4.9 5Norvasc(Amlodipine) 辉瑞 4.7 6 Plavix(Clopidogrel) 赛诺非－安万特 4.3 37 BMSNexium(Esomeprazole) AstraZeneca 4.3 37Advair(Salmeterol 葛兰素史克 4.2 30fluticasone) Procrit(Erythropoietin) 强生 4.1 0Prevacid(Lansoprazole) Takeda/Abbott 3.9 3 Zoloft(Sertraline) 辉瑞 3.6 12

Top10Products10大产品 $51.013%

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004来源：IMS,截至2004年6月的12个月的数据DrugsoffU.S.Patentby2007

截至2007年美国专利到期的药品DrugName Marketer Sales OffPatent药品名称生产商销售额专利到期日Diflucan(Fluoconazole) Pfizer 辉瑞 1.2Billion12亿 2004Neurontin(Gabapentin) Pfizer 辉瑞 2.7 Prevacid(Lansoprazole) Takeda 3.9 2005Zoloft(SertralineHCl) Pfizer 辉瑞 3.1Zocor(Simvastatin) Merck 默克 6.0 Norvasc(Amlodipine) Pfizer 辉瑞 4.3 2006Paxil(Paroxetine) GSK葛兰素史克3.3Pravachol(Pravastatin) BMS 2.8Resperdal(Risperidone) Janssen杨森 2.0 2007Fosamax(Alendronate) Merck 默克 1.9Zyrec(Certirizine) Pfizer 辉瑞 1.3 Chemistry,ManufacturingandControls(CMC)

化学性、生产和控制（CMC）CMC的内容包括两大部分：I. DrugSubstance原料药部分

a. AsPartofCMCSectioninanApplication orReferencetoaDrugMasterFile(DMF)

申请或参考DMF时作为CMC的一部分

b. CGMPComplianceofaManufacturingFacility

生产车间符合CGMP规范II. DrugProduct制剂部分

a. PartofCMCSection作为CMC的一部分

b. CGMPComplianceofaManufacturingFacility

生产车间符合CGMP规范DrugMasterFile(DMF)

药物主文件（DMF）TYPESOFDRUGMASTERFILES药物主文件的分类TypeI ManufacturingSite,Facilities,OperatingProcedures,andPersonnelI类生产现场、设备、操作程序和人员TypeII

DrugSubstance,DrugSubstanceIntermediate,andMaterialUsedinTheirPreparation,orDrugProduct

II类药品原料、药品原料中间体和配制过程中使用的材料，或者药品TypeIII PackagingMaterialIII类包装材料TypeIV Excipient,Colorant,Flavor,Essence,orMaterial UsedinTheirPreparationIV类赋形剂、着色剂、香料、香精、或配制过程中使用的材料TypeV FDAAcceptedReferenceInformationV类FDA认可的参考信息DrugMasterFile(DMF)

药物主文件（DMF）在FDA注册DMF的有利之处保护原料药生产的工艺技术和商业机密有利于原料药生产商寻找多方面的客户表示原料药生产商已具有CGMP准备迈出了开发美国原料药市场的第一步CGMPInspectionProcess

CGMP检查程序CGMPInspectionProcess

CGMP检查程序NDA/ANDA申请CMC审核其他审核规则符合办公室地区办公室CGMPRegulation&Guideline

有关CGMP的文件

A. CodeofFederalRegulations21.210and21.211

有关制剂生产的CGMPB. ICHQ7AGoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients

(August2001)

有关原料药生产的CGMPSystemBased

CurrentGoodManufacturingPractice(CGMP)

基于CGMP的系统QualitySystem（质量管理系统）MaterialSystem（原材料系统）FacilitiesandEquipmentSystem

（生产设施和设备系统）ProductionSystem（生产系统)PackagingandLabelingSystem（包装和标记系统）LaboratoryControlSystem（实验室控制系统）DMFPreparation

DMF文件的准备I. ConventionalFormat传统形式

-AcceptedbyFDA被FDA所认可II. TheCTD-Format(Module3)CTD形式（模板3）

-Accepted,NotRequiredbyFDAFDA认可，但没有要求

-AcceptedbyEU

欧盟认可DrugSubstance(API)

原料药（API）StartingMaterial原材料

-Definestartingmaterialsandtheirspecifications

确定原材料及其规格ProcessControlandCriticalParameters

工艺控制和关键参数

-Identifyingcriticalprocessparameters识别关键工艺参数

-In-processtestingandacceptancecriteria在线测试和验收标准CharacterizationofDSDS描述

-Structureelucidation,physicochemicalproperties

结构说明，物理化学特性ImpurityProfile杂质分布图

-Identification,qualification,limits识别、确认、限度DrugSubstance(API)

原料药（API）Specifications规范

-Acceptancecriteria,justifications

验收标准，符合要求MethodValidation方法验证

-Validationsand/orverifications

验证和/或确认ReferenceStandard参考标准

-Characterization特征说明StabilityStudy稳定性研究

-Stability-indicatingmethods,retestdate

稳定性指示方法，重新测试日期Summary

总结PresentedabriefdescriptionofthedrugreviewprocessfromCMCperspective.

从CMC角度简单说明了药品审核程序Discussionondrugsubstance(API)sectionofdrugapplication(DMF).

讨论了药品申请(DMF）中的原料药部分ProvidingadequateCMCinformationintheapplicationisveryimportant.

在申请中提供足够的CMC信息是很重要的。随时欢迎客户的任何新的和更深入的探讨谢谢！附录资料：不需要的可以自行删除急诊患者转运交接转运的目的

为了使患者得到更好的、专科的治疗，早日康复出院。一般患者安全转运制度1.转运前（1）病情评估：对病情进行正确的评估是整个流程的基础。（2）解释：告知患者、通知家属、联系转往科室或相关检查科室。一般患者安全转运制度（3）备齐用物：转运工具、病历、X片、CT片、MRI片等，根据病情备急救药品器械及其他物品。（4）妥善处理动静脉管路。（搬运患者到轮椅或平车的前后均需要）（5）可靠固定引流装置。（搬运患者到轮椅或平车的前后均需要）一般患者安全转运制度2.转运中（1）注意保暖。（2）密切监测各项生命指征（始终站在推床头侧）。（3）保证生命支持设备工作稳定。（4）转运过程中患者头部始终处于高位。（5）保证各种管路固定可靠。（6）防止患者发生意外损伤。（7）做好心理护理。一般患者安全转运制度3.转运后交接（1）确认患者身份：腕带、病历、患者本人或家属。（2）确保患者安全转移至病床上。（3）评估生命体征。（4）交接患者存在的关键问题。（5）交接各种管道：静脉置管（外周静脉、深静脉）、其他管道（胃管、尿管、引流管等）。一般患者安全转运制度（6）皮肤情况：伤口、压疮。（7）用药情况：药物过敏史、抗生素的使用等。（8）物品：（X片、CT片、病历等）。危重患者安全转运制度

1．转运下列患者时要按危重患者的转运方法进行转运：（1）生命体征不稳定（2）意识改变（3）抽搐（4）气管内插管（5）使用镇静药后有意识抑制等改变（6）带有有创压力监测管（7）静脉使用调节血压、心律及呼吸方面药物危重患者安全转运制度

1．转运下列患者时要按危重患者的转运方法进行转运：（1）生命体征不稳定（2）意识改变（3）抽搐（4）气管内插管（5）使用镇静药后有意识抑制等改变（6）带有有创压力监测管（7）静脉使用调节血压、心律及呼吸方面药物危重患者安全转运制度

1．转运下列患者时要按危重患者的转运方法进行转运：（1）生命体征不稳定（2）意识改变（3）抽搐（4）气管内插管（5）使用镇静药后有意识抑制等改变（6）带有有创压力监测管（7）静脉使用调节血压、心律及呼吸方面药物危重患者安全转运制度

1．转运下列患者时要按危重患者的转运方法进行转运：（1）生命体征不稳定（2）意识改变（3）抽搐（4）气管内插管