双膦酸盐药物介绍

血浆和尿液抑制异位钙化钙化生理调节因子口服给药无效易水解失活而无疗效焦磷酸盐第一页，共14页。

焦磷酸盐类似物—双膦酸盐第二页，共14页。双膦酸盐—化学结构P-C-P

抑制骨吸收活性的必要条件双氧原子能发挥抑制骨吸收活性碳原子上取代侧链的类型决定药效强度第三页，共14页。Ｒ1参与双膦酸盐与骨基质中的羟基磷灰石的结合，决定了双膦酸盐分子在体内能否迅速而选择性地结合到骨基质表面。

Ｒ2对双膦酸盐类药物抗骨质吸收的强度起着重要作用。Ｒ2长短对双膦酸盐的活性起决定性作用，适宜的碳链长度可提高药物的稳定性和生物利用度，但也不能无限地延长，当延长至一定程度，反而会减弱双膦酸盐的强度;侧链中若含有氮原子，可显著增加双膦酸盐药物活性。

双膦酸盐—化学结构第四页，共14页。依替膦酸钠(Etidronate)R1=-OHR2=-CH3对体内磷酸钙有较强的亲和力，能抑制人体异常钙化和过量骨吸收，减轻骨痛;降低血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸的浓度。但抑制骨吸收作用较弱，使用时要求剂量较高，接近其抑制骨正常矿化的剂量，长期使用可导致骨软化。氯屈膦酸钠(Clodronate)

R1=-ClR2=-Cl抗骨质吸收作用强度是依替膦酸钠的10倍，而抑制骨矿化作用减小，克服了依替膦酸钠的缺点第一代

不含氮双膦酸盐第五页，共14页。帕米膦酸钠(Pamidronate)R1=-OHR2=--（CH2)2-NH2活性增加，抗骨质吸收明显优于第一代，比依替膦酸钠抗骨质吸收作用强100

倍，适用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。阿仑膦酸钠(Alendronate)

R1=-OHR2=--（CH2)3-NH2抗骨质吸收能力是依替膦酸的1000

倍，适用于成人骨质疏松的治疗，以预防髋部和椎体骨折。奥帕膦酸钠(Olpadronate))R1=-OHR2=--（CH2)3-NH(CH3)活性提高，抗骨质吸收能力是帕米膦酸的7倍，用于防治骨质疏松，治疗Paget’s病和恶性肿瘤引起的高钙血症。

第二代

含氮双膦酸盐第六页，共14页。伊班膦酸钠(Ibandronate)

R1=-OHR2=-(CH2)2-N-(CH2)4-CH3治疗恶性肿瘤所致的高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移等，并可预防和治疗骨质疏松症，是目前适应证最广的双膦酸盐药物，其特点是高效、作用时间长、低毒、使用方便、可以长间歇给药等。（10000倍）

利塞膦酸钠(Ｒisedronate)R1=-OHR2=-CH2-抗骨吸收作用更强，毒副作用小，具有很好的临床应用前景，临床上用于治疗不同程度的Paget’s骨病(变形性骨炎)。用于预防和治疗绝经后骨质疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松的防治。(5000倍）唑来膦酸钠(Zoledronate)R1=-OHR2=--CH2--抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。（100000倍）

第三代

具有杂环结构的含氮双膦酸盐第七页，共14页。第三代双膦酸盐药物的结构特点为在保留氨基中氮原子的基础上，进一步延长侧链长度或引入环状结构，其抗骨吸收作用更强，且临床应用安全方便、副作用小，具有广阔的发展前景。唑来膦酸钠是第三代双膦酸盐的代表。

第三代

具有杂环结构的含氮双膦酸盐第八页，共14页。直接改变破骨细胞的形态学特征,阻止成熟破骨细胞在骨表面形成一个浓度梯度，从而抑制破骨细胞功能与骨质中的羟磷灰石结合，直接干扰骨吸收

抑制破骨细胞前体向骨骼表面游走和聚集，抑制其向多核细胞分化直接抑制成骨细胞介导的细胞因子,如白介素6(IL－6)、肿瘤坏死因子(TNF)的产生,间接抑制细胞因子对破骨细胞

的激活诱导破骨细胞凋亡，缩短破骨细胞生存期

双膦酸盐类药物

抗骨吸收作用的主要机制第九页，共14页。研究发现双膦酸盐除具有很强的抗破骨细胞活性外,还有不同程度的抗肿瘤作用。

有影响肿瘤细胞的黏附与入侵、增殖、凋亡的直接作用有抗血管生成、促癌细胞生长因子的释放对γδT细胞的免疫调节作用抑制甲羟戊酸途径等的间接作用以协同的作用方式加强具有细胞毒性的药物的作用

双膦酸盐抗肿瘤作用机制第十页，共14页。

用于骨质疏松症，及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引起的骨代谢异常所致的高钙血症，减少骨病、骨痛和骨折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状,改善患者的生活质量,也可用于防治变形性骨炎。

双膦酸盐临床应用第十一页，共14页。口服很少吸收，含钙和铁的食物影响其吸收（如咖啡、橙汁可使阿仑膦酸钠吸收减少60%，食物可使其生物利用度减少40%，反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。）大多数双膦酸盐能长期保存在骨组织中。因此它们在骨中的t1/2很长如阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的半衰期可长达10年。口服双膦酸盐剂量的66%左右直接由肾清除，其中95%以上经肾排泄，还有少量经肾分泌。双膦酸盐药代动力学第十二页，共14页。国家药品不良反应监测中心通报了双膦酸盐药物的严重不