山大药剂基因治疗剂型开发演示文稿

山大药剂基因治疗剂型开发演示文稿现在是1页\一共有117页\编辑于星期六（优选）山大药剂基因治疗剂型开发现在是2页\一共有117页\编辑于星期六1.

Introductiontogenetherapy

1.1基因治疗1.2纳米基因载体系统现在是3页\一共有117页\编辑于星期六1.1基因治疗基因治疗：是将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学高技术。

现在是4页\一共有117页\编辑于星期六1.1基因治疗自从1990年美国FDA正式批准第一个基因治疗临床试验以来，世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。基因治疗经历了狂热期(1990～1995)和理性期(1996～现在)。现在是5页\一共有117页\编辑于星期六

截至2011年，全世界范围内基因治疗的临床试验方案已有1786个，表明基因治疗具有良好的发展前景。1.1基因治疗现在是6页\一共有117页\编辑于星期六

在所有的临床试验方案中，恶性肿瘤占全部基因治疗临床试验方案首位，占总数的64.7%。1.1基因治疗现在是7页\一共有117页\编辑于星期六我国是世界上较早开展基因治疗临床试验的国家，基因治疗基础研究和临床试验基本与世界同步2004年1月，深圳赛百诺基因技术有限公司将世界上第一个基因治疗产品重组人p53抗癌注射液(商品名：今又生)正式推向市场，这是全球基因治疗产业化发展的里程碑。1.1基因治疗现在是8页\一共有117页\编辑于星期六Invivo途径:将外源基因装配于适宜的载体传递系统,直接输入人体

基因治疗分为二种不同的途径：1.1基因治疗现在是9页\一共有117页\编辑于星期六Exvivo途径:是目前较常使用的一种基因治疗方法，即将含外源基因的载体在体外导入人体自身或异体细胞，经体外细胞扩增后，再输入人体。1.1基因治疗现在是10页\一共有117页\编辑于星期六基因治疗中最关键的技术就是基因的输送或传递。现有的基因载体包括两类，即病毒载体和非病毒载体。病毒载体非病毒载体1.1基因治疗现在是11页\一共有117页\编辑于星期六1.1基因治疗现在是12页\一共有117页\编辑于星期六病毒载体(viralvector)，在临床应用中占主要位置优点：转染率较高。缺点：具有免疫原性；

具有与宿主细胞整合的潜在危险；

缺乏靶向性；

对插入DNA长度有限制。腺病毒载体1.1基因治疗现在是13页\一共有117页\编辑于星期六1.1基因治疗非病毒载体(non-viralvector),可以克服病毒载体的很多缺陷,己越来越引起科学家的重视。优点：低毒、低免疫反应、易组装、经济、便于大规模普及应用和可反复应用等。缺点：难以通过细胞膜屏障、靶向性差、基因表达不稳定、不能长期表达、转染效率低等。现在是14页\一共有117页\编辑于星期六1.1基因治疗目前已进入临床研究的非病毒载体主要是DNA载体和阳离子脂质体。DNA载体又称质粒

DNA(plasmidDNA)或裸

DNA(nakedDNA),是最简单的非病毒传递系统。

优点：是对机体无毒无害，操作简便缺点：质粒

DNA分子量大，表面带负电，亲水性过强而不易通过细胞膜，易被核酸酶降解，基因转移率较低，而且不稳定，需大剂量多次给药目前只在肌肉和皮肤中可以进行直接的局部裸DNA注射。现在是15页\一共有117页\编辑于星期六质粒DNA的转染现在是16页\一共有117页\编辑于星期六脂质体：作为载体进行基因输送的研究已有20多年,并且至今已有多种商品化阳离子脂质体转染试剂问世，这是因为脂质体可促进大分子物质对细胞膜的穿透。但其存在一些缺点：有细胞毒性，易泄露，体内不稳定性。1.1基因治疗新型非病毒载体的开发成为基因治疗研究的热点现在是17页\一共有117页\编辑于星期六随着纳米生物技术的飞速发展，一种新型的非病毒载体系统——纳米基因载体系统的出现为基因治疗注入了新的活力。纳米基因载体系统：将基因治疗分子包裹在纳米颗粒中或吸附在其表面，同时也可在颗粒表

面耦联特异性的靶向分子，通过

靶向分子与细胞表面特异性受体

结合，进入细胞内，释放基因发

挥治疗效能，实现安全有效的

靶向性基因治疗。1.2纳米基因载体系统现在是18页\一共有117页\编辑于星期六纳米粒具有超微小体积，能穿过组织间隙并被细胞吸收，可通过人体最细的毛细血管，可通过血脑屏障。1.2纳米基因载体系统现在是19页\一共有117页\编辑于星期六1.2纳米基因载体系统纳米载体作为基因载体的独特优势：1.纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解2.比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性3.在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会象普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除4.让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；5.代谢产物少，副作用小，无免疫反应等现在是20页\一共有117页\编辑于星期六2.Barriersandstrategiestogenedelivery

胞外屏障，指载体进入机体到达靶细胞之前所遇到的障碍,包括降解酶系统、吞噬系统、调理化作用和胞外粘膜层等；胞内屏障，包括靶细胞膜、内吞小泡和细胞核膜等。载体在输送基因的过程中要遇到二个主要的障碍：现在是21页\一共有117页\编辑于星期六2.1胞外屏障细胞外障碍是导致体内和体外转染效率差异的重要因素。调理作用现在是22页\一共有117页\编辑于星期六2.1胞外屏障常用的策略：空间稳定（Stericstabilise）——阻止载基因纳米粒与血浆成分非特异形结合，降低调理作用和被网状内皮系统快速识别现在是23页\一共有117页\编辑于星期六24Non-specificBindingBloodcirculation无PEG修饰——载体与血浆蛋白发生非特异性结合2.1胞外屏障现在是24页\一共有117页\编辑于星期六25PEG修饰有效降低载体与血浆蛋白作用2.1胞外屏障现在是25页\一共有117页\编辑于星期六KumagaiM,etal.JControlledRelease,2012(160):542–5512.1胞外屏障现在是26页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障CellularbindingCellularuptakeEndosomalescapeNuclearentry目的基因被输送至靶细胞后,一般是通过内吞方式进入细胞，了解载体的细胞内命运，对载体设计具有重要的指导意义LiuC,etal.Curr

Gene

Ther.

2009;9(4):267-90.现在是27页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Cellularbinding一旦基因载体到达靶细胞附近，遇到的第一道屏障是细胞膜。跨越细胞膜被认为是限制DNA有效转染的关键步骤之一。非受体介导（Non-receptormediatedbinding）受体介导（Receptormediatedbinding）现在是28页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Cellularbinding非受体介导（Non-receptormediatedbinding）硫酸肝素蛋白多糖（HSPGs）：阳离子载体与细胞表面强负电的细胞膜糖蛋白结合现在是29页\一共有117页\编辑于星期六Non-receptormediatedbinding现在是30页\一共有117页\编辑于星期六小于30个氨基酸的短肽，通常为两亲性，带高密度正电荷典型代表：HIV-TAT优点：可有效穿透细胞膜，可有效促进DNA,脂质体，纳

米粒等进入细胞缺点：无选择性穿透所有细胞膜;穿膜机制不明确2.2胞内屏障——Cellularbinding细胞穿透肽Cell-PenetratingPeptides(CPPs)：现在是31页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——CellularbindingTAT可有效促进脂质体，纳米粒等进入细胞现在是32页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Cellularbinding受体介导（receptormediatedbinding）通过连接特定的配基，可以将载体特异性的运送到靶细胞通过配基修饰的纳米粒可以通过受体介导内吞过程快速有效的被靶细胞摄取，大大提高转染效率现在是33页\一共有117页\编辑于星期六受体介导内吞过程2.2胞内屏障——Cellularbinding现在是34页\一共有117页\编辑于星期六MostlyusedligandsReceptorsLigandsCellsTransferringreceptorTransferringVariousAsialoglycoproteinsreceptorAsialoglycoproteinsHepatocytesGalactoseLiver-parenchymalcellLactoseHepatocytesMannosereceptormannoseMacrophagesEpidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)EGFVariousFolatereceptor(FR)FolateVariousLowdensitylipoprotein(LDL)receptorLDLVariousIntegrinsArg-Gly-Asp

(RGD)peptidesTumorendotheliaAminopeptidaseN(APN)Asn-Gly-Arg

(NGR)peptidesTumorendothelia现在是35页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Cellularuptake几种内吞途径:现在是36页\一共有117页\编辑于星期六不同的内吞机制:现在是37页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Cellularuptake笼形蛋白介导内吞途径——Thebest-studiedpathway现在是38页\一共有117页\编辑于星期六一般来讲，笼形蛋白依赖的细胞内摄过程会经历一个早期内吞体到晚期内吞体，再到溶酶体的过程，这个过程pH逐渐降低，并且溶酶体内含有大量酶，会导致运载的基因药物降解2.2胞内屏障——Cellularuptake现在是39页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Cellularuptake小窝蛋白介导途径（Caveolae-mediatedpathway）因为可以避过溶酶体降解而备受关注。现在是40页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Cellularuptake小窝蛋白介导内吞过程选择合适的靶向因子能够特异性的介导载体通过小窝蛋白途径进入细胞，成为研究的热点现在是41页\一共有117页\编辑于星期六环形RGD肽介导聚合物胶束通过小窝蛋白途径进入细胞ObaM,etal.MolPharm.

2008;5(6):1080-92.2.2胞内屏障——Cellularuptake现在是42页\一共有117页\编辑于星期六本课题组研究发现，cNGR可以介导载基因

PLA-PEG纳米粒通过小窝介导内吞途径进入细胞LiuC,etal.JControlRelease.

2011;151(2):162-75.

2.2胞内屏障——Cellularuptake现在是43页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Endosomalescape目的基因被输送至靶细胞后,一般是通过内吞方式进入细胞,并存在于内吞小泡

(endosome)

中内吞小泡可以将内容物释放至溶酶体中

,后者有丰富的酶系统

,可使

DNA

降解破坏目的基因必须从内吞小泡释放进入胞浆,并最终进入细胞核中才能实现基因的表达

现在是44页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Endosomalescape三种内吞体逃逸的机制：(a)Poreformation成孔肽可诱导膜的弯曲和连续性，从而形成膜孔并促进胞内容物的释放。现在是45页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Endosomalescape(b)Flip-flop.阳离子脂质体与内吞体质膜结合阴离子脂质与阳离子脂质形成复合物诱导质膜中阴离子脂质从胞浆面向内吞体腔面发生翻转释放DNA进入胞浆现在是46页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Endosomalescape(b)

ProtonspongeH+和Cl-内流在低pH条件下，PEI发挥质子泵作用内吞体胀裂现在是47页\一共有117页\编辑于星期六理想的基因载体必须具备能够将DNA递送进入细胞核的能力三种DNA转运入核的途径：(i)细胞分裂期，核膜暂时破裂，DNA可以扩散到核区(ii)<9nm或分子量小于

60kDa的分子能通过被动扩散进入核孔(iii)粒径小于25nm的粒子能通过核孔复合物主动转运2.2胞内屏障——Nuclearentry现在是48页\一共有117页\编辑于星期六核孔复合物2.2胞内屏障——Nuclearentry现在是49页\一共有117页\编辑于星期六2.2胞内屏障——Nuclearentry外源DNA主动转运进入细胞核和通过核孔复合物增加入核，都是通过特定的入核和出核系统，如核定位信号肽来调节的。NLS-mediatednuclearimportpathways现在是50页\一共有117页\编辑于星期六ExamplesofNLSsusedingenedelivery2.2胞内屏障——Nuclearentry现在是51页\一共有117页\编辑于星期六将NLS连接到非病毒载体的方式:非共价连接离子相互作用序列特异性结合现在是52页\一共有117页\编辑于星期六共价连接DNA与核蛋白结合现在是53页\一共有117页\编辑于星期六理想的基因传递系统应具备以下重要的性质：①携带性能：②安全性：③缓释作用：④稳定性：⑤靶向性能：⑥可促进目的基因从内吞小泡释放进入胞浆⑦可促进目的基因转运入核

⑧可调控基因输入后在体内的表达能携带足够数量的目的基因对机体没有毒性、致病性或免疫原性,具有生物降解性或良好的生物相容性

控制基因的释放,延长基因的表达时间,改善基因治疗的效果载体系统本身应稳定,而且要保护携带的基因免受核酸酶等的破坏

可有效地将目的基因输送至靶细胞内

现在是54页\一共有117页\编辑于星期六3.Nanoparticlesusedingenetherapy3.1Lipidbasednanoparticles3.2Polymerbasednanoparticles3.3Liposome-Polycation-DNA(LPD)nanoparticles

3.4Multifunctional

nanoparticles现在是55页\一共有117页\编辑于星期六3.1Lipidbasednanoparticles3.1.1Cationiclipids3.1.2Cationicliposomes现在是56页\一共有117页\编辑于星期六3.1.1Cationiclipid阳离子脂类大多是合成的双链季铵盐型两性分子

主要作用就是提供正电荷，增加与

DNA的缩合

一般化学稳定性较好,可以生物降解,但均有一定的细胞毒性。

现在是57页\一共有117页\编辑于星期六阳离子脂质的一般结构3.1.1CationiclipidDOTAP基因传递中最常用的阳离子脂质现在是58页\一共有117页\编辑于星期六3.1.1Cationiclipid常用的阳离子脂质：现在是59页\一共有117页\编辑于星期六LHON3.1.1Cationiclipid本课题组自行合成的阳离子脂质：低毒、高效LHLNLiP,etal.Nanotechnology,2011,22,245104LiuC,etal.JColloid&InterfaceSci,2011,354,528–535YuW,etal.PharmRes,2010,27(8):1584-1596YuW,etal.Nanotechnology,2009,20:215102现在是60页\一共有117页\编辑于星期六3.1.1CationiclipidYubaE,etal,JControlRelease.

2012;160(3):552-60.现在是61页\一共有117页\编辑于星期六3.1.2Cationicliposomes阳离子脂质体融合脂质体pH敏感脂质体现在是62页\一共有117页\编辑于星期六阳离子脂质体阳离子脂质体是基因治疗中应用最多的非病毒载体一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。

胆固醇(Chol)磷酯酰胆碱(PC)磷酯酰乙醇胺(PE)二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)中性脂类的作用是稳定脂质双层膜、降低阳离子脂质的毒性、特别是促进脂质体对细胞的渗透。现在是63页\一共有117页\编辑于星期六阳离子脂质体目前，商品化的阳离子脂质体有：Lipofectin

和

LipofectAMINE,分别由阳离子脂质DOTMA、DOSPA与中性脂质DOPE构成。DC-Chol/DOPE脂质体是第一个被批准用于人体临床试验的阳离子脂质体。现在是64页\一共有117页\编辑于星期六阳离子脂质体Cationicliposomes/DNAcomplexes——lipoplexes多层洋葱状结构现在是65页\一共有117页\编辑于星期六现在是66页\一共有117页\编辑于星期六现在是67页\一共有117页\编辑于星期六现在是68页\一共有117页\编辑于星期六融合脂质体融合脂质体

(fusogenicliposomes)是在制备脂质体时加入融合剂而获得。常用融合剂包括

PEG、甘油、

PVA、以及重组病毒的细胞膜或某些病毒蛋白。DOPE也具有融合剂的性质,主要用于阳离子脂质体

/DNA复合物的制备。现在是69页\一共有117页\编辑于星期六融合脂质体现在是70页\一共有117页\编辑于星期六融合脂质体现在是71页\一共有117页\编辑于星期六pH敏感脂质体PH敏感脂质体(pH-sensitiveliposomes)是一种具有细胞内靶向和控制药物(如基因、肽、蛋白质)释放的功能性脂质体。PH敏感型脂质体可由DOPE、Chol和油酸组成。另外一种构建pH敏感脂质体的方法是在磷脂双层中插入融合蛋白或融合肽。现在是72页\一共有117页\编辑于星期六pH敏感脂质体现在是73页\一共有117页\编辑于星期六pH敏感脂质体现在是74页\一共有117页\编辑于星期六3.2Polymerbasednanoparticles阳离子聚合物

(cationicpolymer)与

DNA可以在电荷作用下发生缩合,形成稳定的复合物(polyplex),防止

DNA的降解,其大小可在

100nm以下,表面带正电,有利于与靶细胞的吸附。现在是75页\一共有117页\编辑于星期六3.2PolymerbasednanoparticlesCationicPolymersMediatedDNADelivery现在是76页\一共有117页\编辑于星期六3.2Polymerbasednanoparticles3.2.1Poly(L-lysine)3.2.2Polyethylenimine3.2.3Dentrimer3.2.4Chitosan现在是77页\一共有117页\编辑于星期六3.2.1Poly(L-lysine)虽然有

4种带正电的氨基酸,用于基因输送的聚氨基酸多为聚赖氨酸。在20世纪60年代就已有文献报道,是最早用于基因传递的阳离子聚合物之一。优点：PLL具有生物可降解型缺点：无质子泵效应，转染效率低因此往往需要进行一些修饰以改善其性能。

如PLL常被连接靶向配体或抗体，添加氯喹或者共价键合PEG，棕榈酰基团等PLL的结构

现在是78页\一共有117页\编辑于星期六3.2.1Poly(L-lysine)靶向修饰的聚赖氨酸载体通过受体介导内吞途径进入细胞现在是79页\一共有117页\编辑于星期六3.2.2PEIPEI是一种最常用的阳离子聚合物之一，具有较高体内外转染效率PEI的结构：常用PEI分子量：bPEI:25K;lPEI：22KbPEIlPEI现在是80页\一共有117页\编辑于星期六3.2.2PEI优点：PEI内部的氨基与末端的氨基可在不同的

pH下离子化，有较强的缓冲性能，一方面有利于

DNA的稳定性,另一方面，PEI在酸性条件下构象改变可促进

DNA从内吞小泡中的释放商品化：ExGen500和

jetPEI™现在是81页\一共有117页\编辑于星期六3.2.2PEIDNATransfectionUsingjetPEI™现在是82页\一共有117页\编辑于星期六缺点：PEI的转染效率和毒性均随着分子量的增加而增加，为了获得高效低毒的理想载体，PEI的改造和修饰成为研究的热点解决方式：①降低PEI的分子量，降低毒性：Mw800,1800等②同时进行结构修饰：PEG修饰，靶向修饰，内部二硫

键修饰等等3.2.2PEI现在是83页\一共有117页\编辑于星期六靶向修饰的PEI载体进入细胞现在是84页\一共有117页\编辑于星期六3.2.3Dentrimer星状树突体(starburstdendrimeers)的核心分子至少有三个具化学活性的侧链,在这些化学活性部位与其他同样的分子聚合,如此反复,产生一个类似球型的分枝状聚合物。典型的星状树突体是聚氨基酰胺(polyamidoamine,PAMAM)。现在是85页\一共有117页\编辑于星期六3.2.3Dentrimer优点：粒径可控，具有缓冲性能,可促进

DNA从内吞小

泡中释放。商品：SuperFectTM

（6代）缺点：转染效率高，但不能生物降解，具有较高的毒性，

通过修饰来降低毒性现在是86页\一共有117页\编辑于星期六LuoK,etal.Biomaterials.

2012;33(19):4917-27.现在是87页\一共有117页\编辑于星期六3.2.4Chitosan优点：天然产物，生物可降解，无毒而备受关注缺点：与PEI，PAMAM，阳离子脂质体相比，转染效率较低目前许多关于壳聚糖衍生物及修饰物的研究，以期提高其靶向性和转染效率：PEG-壳聚糖，三甲基壳聚糖，羧甲基壳聚糖，烷基化壳聚糖，巯基化壳聚糖等等Chitosan结构

现在是88页\一共有117页\编辑于星期六壳聚糖介导基因传递3.2.4Chitosan现在是89页\一共有117页\编辑于星期六3.3Liposome-Polycation-DNA(LPD)nanoparticlesLeafHuang课题组首次提出LPD（脂质体-多聚阳离子-DNA复合物）是一种新型递送基因的阳离子脂质体它的结构是阳离子脂质体包裹鱼精蛋白/DNA复合物的阳离子脂质体与传统阳离子脂质体不同的是，DNA在鱼精蛋白的作用下压缩，形成一个紧密的带负电的核，与阳离子脂质体混合后通过自组装过程形成稳定的LPD现在是90页\一共有117页\编辑于星期六3.3Liposome-Polycation-DNA(LPD)nanoparticlesLPD形成过程现在是91页\一共有117页\编辑于星期六3.3Liposome-Polycation-DNA(LPD)nanoparticlesLPD入胞过程现在是92页\一共有117页\编辑于星期六3.4Multifunctionalnanoparticles随着对基因传递过程的深入了解，人们越来越意识到，安全高效的基因传递需要多功能化的非病毒基因载体：如应具有长循环功能、细胞或组织靶向功能、内吞体逃逸功能以及核靶向功能等。现在是93页\一共有117页\编辑于星期六3.4Multifunctionalnanoparticles显然，在一种单一的载体上有效实现上述功能非常困难。因此，如何将各种功能化的材料组装于同一基因载体中是目前非病毒基因载体研究的热点和难点之一。程序组装是实现载体多功能化的主要手段现在是94页\一共有117页\编辑于星期六PICmicelleadsorptionfirstlayeradsorptionsecondlayerMultilayeredvectorLbL(layerbylayer):Copolymerselfassembly:Lipidincorporation:常用的程序组装有：TargetingligandPEGLiposomeTargetingliposome3.4Multifunctionalnanoparticles现在是95页\一共有117页\编辑于星期六3.4Multifunctionalnanoparticles3.4.1Multilayerednanoparticles3.4.2Polyioncomplex(PIC)micelleMultifunctionalenvolopenanodevice(MEND)现在是96页\一共有117页\编辑于星期六3.4.1Multilayerednanoparticles利用层层(layer-by-layerLbL)自组装技术，可以在分子水平上构建超分子结构的多功能纳米基因载体，特别适用于基因转染的研究。该方法具有操作简便、避免使用有机溶剂、组装程序可控等优势而受到更多的关注。adsorptionfirstlayeradsorptionsecondlayerMultilayeredvector现在是97页\一共有117页\编辑于星期六polyanionCentrifugeRemoveSuper.RrinseandResuspendCentrifugeRemoveSuper.RrinsepolycationResuspend3.4.1Multilayerednanoparticles自组装基本过程现在是98页\一共有117页\编辑于星期六Pro/DNAProDNADNA/Pro/DNA(DPD)DNACLDPDCationicliposomes(CL)pH7.4CMCS-CLDPDCMCS本课题组构建的多功能CMCS-CLDPDLiP,etal.IntJNanomedicine.

2012;7:925-39.

现在是99页\一共有117页\编辑于星期六3.3.2Polyioncomplex(PIC)micelle聚离子复合物胶束（PIC胶束）由一种带电荷的聚合物链和另一种不带电荷的亲水性聚合物链共聚而成，形成核-壳结构的胶束时，载体材料中带电荷的链与带相反电荷的药物通过静电作用聚集形成胶束的内核，不带电荷的亲水性链伸展并围绕在内核的周围形成胶束亲水性外壳。PICmicelle现在是100页\一共有117页\编辑于星期六构成大分子胶束的聚合物可生物降解，毒性低，安全性好由于肿瘤细胞具有高通透性和高截留性，使PIC胶束本身具有被动靶向性，同时通过对胶束表面亲水段末端引入功能基团进行修饰，可使PIC胶束具有主动靶向性3.3.2Polyioncomplex(PIC)micellePIC胶束的独特优势：载药过程基本在水溶液中进行、避免有机溶剂的使用及可以消除溶剂残留引发的毒副作用胶束的外壳隔离了疏水内核与外部介质，增加所载物质稳定性的同时，降低了药物对正常器官和组织的毒副作用利用静电力作用的自组装过程，制备方法简单现在是101页\一共有117页\编辑于星期六PIC胶束环状PEG修饰PIC胶束脂质修饰PIC胶束Su