肾癌靶向治疗进展

新靶向治疗方法的出现推动了RCC治疗的进展pVHL=αVEGFRPDGFRβAxitinib

贝伐单抗TemsirolimusEverolimus

mTOR舒尼替尼索拉非尼HIFVEGF

VEGFR和PDGFR在透明细胞RCC中过度表达PDGFKaelinWGJr.NatRevCancer2002;2:673–682第一页，共51页。几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂III期临床研究介绍

Temsirolimus和Everolimus第二页，共51页。舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成第三页，共51页。舒尼替尼临床研究总结一线治疗的临床研究在未接受治疗患者中

的III期临床研究与IFN-α对比二线治疗的临床研究在细胞因子无法控制的mRCC患者中的II期临床研究第四页，共51页。舒尼替尼与干扰素对照一线治疗晚期肾细胞癌的III期临床研究第五页，共51页。III临床试验设计自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究中心主要终点:PFS次要终点:ORR,OS,患者报告的结果,安全性(N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50mg/d，口服4/2方案IFN-α

第一周3MUsctiw,第二周6MUsctiw,

自第三周起9MUsctiw纳入标准

mRCC组织学分型为透明细胞癌以前未接受过全身治疗RECIST可测量疾病ECOGPS为0或1器官功能尚可MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124

MU=百万单位;

sc=皮下注射,tiw=每周3次

随机化分组第六页，共51页。患者百分比（%）145未评价/失访IFN-a(n=346)独立中心分析2916PD4840SD631 部分缓解率00 完全缓解率6(6~12)缓解率(RECIST)客观缓解率*(95%CI)31(34~44)舒尼替尼

(n=365)舒尼替尼组客观缓解率显著优于IFN-组*舒尼替尼与IFN-相比:P<0.000001MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124MotzerRJ,etal.ASCO2007第七页，共51页。舒尼替尼®

(n=375)干扰素

(n=375)Patientswhoachieved

partialresponseP<0.00131%

(95%CI:26,36)6%

(95%CI:4,9)Responseswereassessedbyindependentcentralreview.Partialresponsewasdefinedas≥30%decreaseinthesumofthelongestdiameteroftargetlesions.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY;TherassePetal.JNatlCancerInst.2000;92:205-216.客观缓解率:舒尼替尼组显著高于干扰素组（31%Vs6%）

第八页，共51页。舒尼替尼组中位PFS显著长于

干扰素组

（独立中心分析）MotzerRJ,etal.ASCO2007 0510152025301.00.20.0时间(月)PFS率Hazardratio=0.53895%CI(0.439–0.658)P<0.000001舒尼替尼中位PFS:11.0个月(95%CI:10.7–13.4)

IFN-α

中位PFS:5.1个月(95%CI:3.9–5.6)第九页，共51页。按MSKCC预后因子分组,舒尼替尼都显示了显著的PFS优势48(6%)421(56%)264(35%)N(%)中位

PFS(95%CI)1.2月(1.0-2.4)3.9

月

(2.0-9.8)高危患者3.8月(3.6-4.0)10.6月(8.2-10.9)

中危患者7.9月

(7.0-10.5)14.5月

(11.3-16.8)低危患者IFN-(N=375)中位PFS(N=375)MSKCC预后因子分组Adaptedfrom:MotzerRJetal.ASCOAnnualMeeting,2007,#5024.第十页，共51页。OverallSurvivalwithSunitinibversusInterferon-alfa(IFN-)asFirst-lineTreatmentofMetastaticRenalCellCarcinoma(mRCC)SupportedbyPfizerInc.RAFiglin,TEHutson,PTomczak,MDMichaelson,RMBukowski,SNegrier,XHuang,STKim,IChen,andRJMotzer2008ASCO索坦最新生存期数据报告第十一页，共51页。*Includes20patientswhocrossedovertosunitinibonstudy*晚期肾癌治疗的重大突破：

索坦——第一个且唯一突破2年生存期的治疗第十二页，共51页。*Includes20patientswhocrossedovertosunitinibonstudy*对于未接受其他治疗的患者：

索坦的生存期是干扰素组的两倍第十三页，共51页。舒尼替尼用于一线治疗的应用关键的

III期临床研究显示，在未接受过治疗的mRCC患者中，舒尼替尼的疗效优于干扰素该研究证实，对于低危或中危的mRCC患者，舒尼替尼是最佳一线治疗方案舒尼替尼因此被全球两大指南（EAU/NCCN）推荐为晚期肾细胞癌治疗的一线药物PfizerInc.SUTENT®SummaryofProductCharacteristics.February2008第十四页，共51页。EAU肾癌临床治疗指南第十五页，共51页。First-lineTherapyOptions:ClinicaltrialSunitinib(Category1)Temsirolimusforpoor-risk(1)Bevacizumab+IFN(2A)High-doseIL-2forselectedpts(2A)

Sorafenibforselectedpts(2A)andBestsupportivecare:*Clinicaltrial(preferred)Temsirolimus(1forpoor-risk,and2Aforotherriskgroups)Sorafenib(2A)Sunitinib(2A)Chemotherapy(3):gemcitabineorcapecitabineor5-FUorfloxuridineordoxorubicin(insarcomatoidonly)andBestsupportivecare:*SubsequentTherapyOptions:(usecrossoverregimen)Clinicaltrial(preferred)Sorafenibaftercytokine(1)andafterTKI(2A)Sunitinibaftercytokine(1)andafterTKI(2A)Temsirolimusaftercytokine(2A)andafterTKI(2B)IFN(2B)High-doseIL-2(2B)LowdoseIL-2IFN(2B)Bevacizumab(2B)andBestsupportivecare:*NCCNversion1,2008*PalliativeRT,metastasectomyorbisphosphonatesforbonymetastasesNon-clearcell

histologyProgressionRelapseorstageIVandmedicallyorsurgicallyunresectablediseasePredominant

clearcell

histology2008NCCN指南最高级别推荐索坦一线治疗第十六页，共51页。舒尼替尼临床研究总结一线治疗的临床研究在未接受治疗患者中

的III期临床研究与IFN-α对比二线治疗的临床研究在细胞因子无法控制的mRCC患者中的II期临床研究第十七页，共51页。舒尼替尼二线治疗mRCC的II期临床研究:研究设计疾病进展转移性肾细胞癌细胞因子治疗失败ECOG0或

1研究

014任何组织学类型的肾细胞癌N=63Motzeretal.ASCO,2004.#4500;Motzeretal.ASCO,2005.#4508.2个独立的，单组临床研究研究终点:ORR,TTP,OS,

安全性

研究1006

组织学类型：透明细胞癌

N=106舒尼替尼*50mg/天

x4周,每6周

(治疗4周，停药2周

)*剂量减少方法（从50mg/d减至37.5mg/d，然后再减至25mg/d）ORR=客观缓解率;OS=总生存期

PFS=无进展生存

TTP=至疾病进展时间第十八页，共51页。舒尼替尼单药治疗mRCC患者可获得高缓解率44105研究1006240*63研究0141缓解率(%)

舒尼替尼二线治疗患者数1MotzerRJ,etal.J

ClinOncol2006;24:16–242MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524*至缓解时间:2.3个月（研究者评价）第十九页，共51页。

舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：

获得客观缓解率(CR/PR)的患者，PFS更长PFS:无进展生存期MotzerRetal.JAMA2006;295:2516-2524.14.8月

(64.1周)

(95%CI:10.0,24.2)7.9月

(34.2周)

(95%CI:5.5,8.2)8.4月

(35.5周)

(95%CI:7.8,10.4)中位PFS:

获得CRorPR的患者

n=71中位PFS:

SD≥3月的患者

n=40中位PFS:

所有患者,荟萃分析N=168Time(months)AdaptedfromMotzerRetal.

第二十页，共51页。时间（月） 0 5 10 15 20 25 301.00MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524PFS=无进展生存期PFS率中位PFS:8.4个月舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：

中位无进展生存期：8.4个月第二十一页，共51页。细胞因子治疗失败的mRCC患者用舒尼替尼治疗后中位总生存期的Kaplan-Meier曲线1.00.20OS率时间（月）中位OS:23.9个月(95%CI:14.1～30.7)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36MotzerRJ,etal.JUrol2007;178:1883–1887第二十二页，共51页。舒尼替尼在二线治疗中的应用关键的II期临床研究显示，舒尼替尼对细胞因子治疗失败的mRCC患者有效舒尼替尼因此首先被批准用于晚期和/或转移性RCC的二线治疗PfizerInc.SUTENT®SummaryofProductCharacteristics第二十三页，共51页。结论已证实，舒尼替尼一线和二线治疗mRCC有效为一线治疗的参考标准已批准舒尼替尼用于治疗晚期和/或mRCC一线1二线1全球两大指南（EAU/NCCN）推荐舒尼替尼为晚期肾细胞癌治疗的一线药物1PfizerInc.SUTENT®SummaryofProductCharacteristics2LjungbergB,etal.EuroUrol2007;51:1502–15103NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology–KidneyCancerV.1.2008;第二十四页，共51页。几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂III期临床研究介绍

Temsirolimus和Everolimus第二十五页，共51页。索拉非尼TARGETs研究报告

第二十六页，共51页。TARGETs：研究设计ECOGPS=东部肿瘤协作组体力状态评分；MSKCC=斯隆-凯特林癌症纪念中心；OS=总体生存；PFS=无疾病进展时间引自BukowskiRMetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.分层MSKCC国籍随机化1:1N=903主要终点指标OS(=0.04)PFS(=0.01)索拉非尼

400mgbid.安慰剂纳入标准组织学类型为透明细胞型近8个月内有过一次系统治疗失败ECOGPS评分为0或1MSKCC风险评分为低或中第二十七页，共51页。*基于研究者评价.ProportionofPatients

ProgressionFree00.250.500.75041020268121416181.00随机后时间(月)索拉非尼对于肾癌二线治疗:

PFS获益*Escudier.NEnglJMed.2007;356:124.中位PFS索拉非尼=5.9个月安慰剂=2.8个月HR=0.51P<0.001校正观察安慰剂索拉非尼第二十八页，共51页。总体OS: 索拉非尼 安慰剂 最终分析(9/06) 17.8个月 15.2个月 校正分析(6/05) 17.8个月 14.3个月TARGETs:最终OS分析TARGET:符方案集OS分析，基于561例死亡数据TARGET:事先设定的次要分析，基于接受安慰剂患者校正后的OS数据

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40月（随机后）Proportionofpatientssurviving1.000.750.500.250.00216/452接受安慰剂患者交叉至索拉非尼组615曾接受了索拉非尼的治疗 索拉非尼

安慰剂HR=0.88*CI:0.74–1.04*无差别(p=0.146);†基于未揭盲OS数据的事先设定分析;

O’Brien-Fleming阈值（统计学差别）a=0.037

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40月（随机后）Proportionofpatientssurviving1.000.750.500.250.00HR(索拉/安慰)=0.78*95%CI:0.62–0.97p=0.0287* 索拉非尼(N=451)

安慰剂(N=452)Bukowskietal.ASCO,2007.第二十九页，共51页。几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦III期临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂III期临床研究介绍

Temsirolimus和Everolimus第三十页，共51页。一项评价贝伐单抗+干扰素-2a（Roferon）联合方案vs.干扰素

-2a+安慰剂作为一线方案治疗肾切除术后转移性透明细胞型肾细胞癌患者的疗效及安全性的随机双盲安慰剂对照III期临床研究第三十一页，共51页。贝伐单抗±IFN的III期试验：研究设计IFN-2a

最长给药时间为52周；允许减量不包括美国在内的多国研究：18个国家的101个研究中心AdaptedfromEscudierBetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.1º终点指标：OS2º终点指标：PFS、疾病进展时间、治疗失败时间及ORR、安全性、PK和PD贝伐单抗10mg/kgIVq2w

+

IFN-α2a9MIUsctiw(n=327)IFN-α2a9MIUsctiw

+安慰剂(n=322)随机化1:1分层：国籍

Motzer评分(n=649)纳入标准已经确认的含有>50%的透明细胞组织的转移性RCC肾切除术KarnofskyPS评分≥70%可衡量或不可衡量疾病（按RECIST标准）无转移性RCC疾病系统治疗史无当前CNS转移或脊髓压迫证据无出血体质或凝血功能紊乱证据未接受过足治疗量的口服或胃肠外给药抗凝剂第三十二页，共51页。贝伐单抗±IFN的III期试验：

肿瘤应答（研究者评价）3113013211总体应答率(%)*

完全应答

部分应答p<0.0001

13

10

11

7中位应答持续时间（月）中位疾病稳定时间（月）贝伐单抗+IFN

(n=306)IFN+安慰剂(n=289)应答率*仅包括伴有可衡量疾病的患者AdaptedfromEscudierBetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.第三十三页，共51页。时间（月）

0 6 12 18 24贝伐单抗±IFN的III期试验：

Motzer亚组–良好伴有风险的患者数

安慰剂+IFN 93 57 25 7 0贝伐单抗+IFN 87 65 39 8 0AdaptedfromEscudierBetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.1.007.612.9无疾病进展率HR=0.60,p=0.004中位疾病无进展生存时间

贝伐单抗+IFN=12.9个月安慰剂+IFN=7.6个月第三十四页，共51页。 0 6 12 18 24贝伐单抗±IFN的III期试验:

Motzer亚组–中级AdaptedfromEscudierBetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.贝伐单抗+IFN=10.2个月安慰剂+IFN=4.5个月1.00时间（月）HR=0.55,p<0.0001中位无疾病进展生存时间：4.510.2无疾病进展率第三十五页，共51页。贝伐单抗±IFN的III期试验：

Motzer亚组–差时间（月）AdaptedfromEscudierBetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.伴有风险因子的患者数安慰剂+IFN 25 2 1 1 0贝伐单抗+IFN 29 7 1 0 0 0 6 12 18 241.00贝伐单抗+IFN=2.2个月安慰剂+IFN=2.1个月HR=0.81,p=0.457中位无疾病进展生存时间：无疾病进展生存率第三十六页，共51页。贝伐单抗±IFN的III期试验：结论本安慰剂对照研究中，在IFN基础上加用贝伐单抗可使无疾病进展生存时间及肿瘤应答产生临床上重要的且有统计学意义的改善具有改善生存的趋势该疗法耐受性良好且未出现超出已知IFN及贝伐单抗毒性之外的新毒性AdaptedfromEscudierBetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.第三十七页，共51页。几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦III期临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂III期临床研究介绍

Temsirolimus和Everolimus第三十八页，共51页。Temsirolimus或干扰素-一线治疗的晚期肾癌患者其组织类型、年龄和预后风险分组与生存的相关性第三十九页，共51页。III期Temsirolimus:研究设计地理分区:WEU+AU+CA(21%)US(29%)

EEU+其他

(50%)肾切除术史:是(67%)否(33%)亚组分析:组织类型

(透明细胞型vs其他)年龄(<65yvs≥65y)预后风险分组

(MSKCC中级vs差)TEMSR:25mgIVqw

n=209IFN:增加剂量至18MUSCtiw

n=207TEMSR:15mgIVqw

+IFN:6MUtiw

n=210持续治疗直至PD或出现不可接受的毒性反应分层:

随机化TEMSR=temsirolimus;MU=百万单位;SC=皮下注射;IV=静脉注射.AdaptedfromDutcherJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.第四十页，共51页。III期Temsirolimus:

根据肿瘤组织类型分层分析的OS和PFS*TEMSR治疗组的透明细胞型和其他组织类型患者的中位OS和PFS优于IFN组*ITTpopulation.TEMSRvsIFN0.36(0.22,1.59)[0.40(0.25,0.65)]7.0[4.0]37(18)1.8[1.7]36(17.5)其他0.84(0.67,1.05)[0.82(0.66,1.02)]5.5[3.8]169(82)3.8[2.0]170(82.5)透明细胞型无疾病进展生存,独立[研究者评估]0.55(0.33,0.90)11.637(18)4.336(17.5)其他0.85(0.64,1.08)10.6169(82)8.2170(82.5)透明细胞型总生存危险比a

(95%CI)中位

月n(%)中位月n(%)TEMSR25mg(n=209)IFN(n=207)组织类型AdaptedfromDutcherJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.aUnstratifiedCoxproportionalhazardmodel.第四十一页，共51页。III期Temsirolimus:

根据年龄分层分析的OS和PFS*在<65岁的患者中,TEMSR治疗组的中位OS和PFS优于IFN组TEMSRvsIFN1.00(0.7,1.44)

[0.92(0.64,1.31)]3.7[3.8]64(30.6)3.5[1.9]65(31.4)≥65y0.69(0.54,0.88)[0.68(0.54,0.87)]5.9[3.8]145(69.4)3.1[1.9]142(68.6)

<65y无疾病进展生存,独立[研究者评估]

(P=.0848[P=.1940])b1.15(0.78,1.68)8.664(30.6)8.365(31.4)≥65y0.67(0.52,0.87)12.0145(69.4)6.9142(68.6)

<65y总生存

(P=0.0201)b风险比a(95%CI)中位月n(%)中位月n(%)TEMSR25mg(n=209)IFN(n=207)年龄分组*ITTpopulation.AdaptedfromDutcherJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.bTestofinteractionbetweentreatmentandvariable,basedonunstratifiedCoxproportionalhazardmodel.第四十二页，共51页。III期

Temsirolimus:

根据

MSKCC风险分组分析的

OS和

PFS*预后风险差的患者亦可从TEMSR治疗获益在本研究中极少数中等风险患者进行了有意义的亚组评估TEMSRvsIFN0.69(0.54,0.87)

[0.73(0.58,0.92)]5.1[3.8]145(69.4)2.3[1.9]156(75.4)差1.13(0.74,1.70)

[0.84(0.57,1.23)]7.0[3.8]64(30.6)5.6[3.6]51(24.6)中等无疾病进展生存,独立[研究者评估]

(P=0.0440[P=0.4649])c0.70(0.55,0.89)10.2145(69.4)6.0156(75.4)差1.17(0.74,1.84)13.064(30.6)17.751(24.6)中等总生存(P=0.0272)c风险比b

95%CI中位，月n(%)中位，月n(%)TEMSR25mg(n=209)IFN(n=207)MSKCC预后风险分组*ITTpopulation.AdaptedfromDutcherJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.aIntermediate=1or2of5MSKCCpoor-prognosticfeatures;poor=3ormoreMSKCCpoor-prognosticfeatures;

bunstratifiedCoxproportionalhazardmodel;ctestofinteractionbetweenTEMSRandIFNbasedonunstratifiedCoxproportionalhazardmodel.第四十三页，共51页。亚组 患者,n 风险比(95%

CI)组织类型

透明细胞型 339

其他

73年龄 <65yr 287 ≥65yr 129预后风险

中等 115

差

301III期Temsirolimus:

不同患者亚组的OS风险比00.51.01.52.0TemsirolimusBetterIFN-aBetterAdapted