质控与不确定度评估

黑龙江省药品检验所姜连阁一、质量控制图在设备期间核查中的运用二、期间核查和方法验证数据在不确定度评定中的应用三、不确定评定心得及对实验的指导作用一、质量控制图在设备期间核查中的运用提供准确的、可靠的检测数据，高质量的检测报告是检测实验室的追求目标。药品检验关系到人民的用药安全，对此要求更高。一、质量控制图在设备期间核查中的运用设备期间核查质量保证措施的重要组成部分可以及时发现仪器变化，实时地控制并长期连续地处于质量控制之中可以对仪器进行的检定或校准进行有效的校对，确保检定或校准的准确可靠能定量估计测量不确定度一、质量控制图在设备期间核查中的运用建立期间核查规程对象：贵重、易变动、漂移率较大、使用频率高仪器旋光计、紫外分光光度计、荧光分光光度计、原子吸收分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、液相色谱仪、溶出仪、崩解时限仪周期：强检周期中间一次，天平一个月一次，重要或差异大的检验，可增加核查（如UV，E值法）

绘制期间核查质量控制图一、质量控制图在设备期间核查中的运用控制图是在1924年5月由贝尔电话实验室的休哈特(WalterShewhart)提出，用于生产过程质量的控制。在1931年Shewhart发表了《工业产品质量的经济控制》，是质量控制的创造性工作一、质量控制图在设备期间核查中的运用当质量特性的随机变量X服从正态分布时，X落在μ±3σ之间的概率均为99．73％，而落在μ±3σ之外的概率为0．27％（小概率事件）如发现有检测值超出了控制界限，则可以判断由于系统因素的影响使过程出现了异常波动，即过程处于非统计控制状态常用均值一极差控制图一、质量控制图在设备期间核查中的运用按被控制的测量过程的核查标准进行m组重复测量，每组测量n次确定过程参数，由每组的测量值可得到算术平均值极差R或标准偏差s及m组测量结果的算术平均值并确定上控制限UCL、下控制限LCL计算公式如下，一、质量控制图在设备期间核查中的运用次数1234567891011121314核查数据100.0019100.0016100.0018100.0021100.0022100.0022100.002100.0018100.0019100.0018100.0016100.0019100.0019100.0019

100.0022100.0018100.0019100.0021100.0019100.0019100.0019100.0019100.0017100.0019100.0017100.0022100.0019100.0016

100.0019100.0018100.0019100.0022100.0018100.0021100.0022100.0019100.0017100.0021100.0018100.0021100.0018100.0017

极差（R）32114331232313总平均（CL）100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.00191100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019平均100.002100.0017100.0019100.0021100.002100.0021100.002100.0019100.00177100.0019100.0017100.0021100.0019100.0017上限(UCL)100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.00214100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021下限(LCL）100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.00168100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017一、质量控制图在设备期间核查中的运用总平均（CL）100.0019上限(UCL)100.0021下限(LCL）100.0017极差上限(UCL)5.883429下限(LCL）0总平均（CL）2.285714一、质量控制图在设备期间核查中的运用二、期间核查和方法验证数据

在不确定度评定中的应用

测量不确定度是与测量结果相联系的一个参数，用以表征合理地赋予被测量之值的分散性。测量不确定度是测量结果质量和水平的科学表达，正确表达和评定不确定度是对检测实验室国际通行的新要求，是代表一个实验室提供数据有效性、科学性、公正性、可靠（可比）性的重要指标。二、期间核查和方法验证数据

在不确定度评定中的应用我所在测量不确定度的评定方面开展的工作：领导重视，一把手坐镇，技术负责人主抓建立了测量不确定度评定程序全员参与，重点培养，全员进行了培训，成立了不确定度评定小组对常用方法评定了实例二、期间核查和方法验证数据

在不确定度评定中的应用1、玻璃量器检定不确定度评定2、氢氧化钠滴定液标定的不确定度评定3、HPLC法利巴韦林注射液含量测定不确定度分析4、气相色谱法测定复方盐酸利多卡因注射液中乙醇含量的不确定度评价5、薄层色谱法测定穿心莲片含量的不确定度评定6、紫外法测定注射用胸腺肽含量的不确定度评定7、原子吸收分光光度法测定乳酸钠林格注射液中氯化钾的不确定度的评定8、抗生素微生物法含量测定不确定度评定9、一次性使用输液器空气过滤器滤除率的测量不确定度10、石膏绷带单位面积质量的测量不确定等案例，黑龙江省药品检验所作业指导书

称量引入不确定度分量的计算操作规程回归曲线引入不确定度分量的计算操作规程偏差(回收率)引入不确定度分量的计算操作规程容器引入不确定度分量的计算操作规程滴定管引入不确定度分量的计算操作规程黑龙江省药品检验所作业指导书

称量引入不确定度分量的计算操作规程4.1不确度主要来源：称量重复性(统一考虑）、天平校准4.2量化标准不确定分量：天平校准带来的不确定度分量：天平制造商给出的天平置信区间±0.15mg（万分之一）按矩形分布，在称量时，无论是加重法还是减重法，我们的称量一般为两次。则合成标准不确定为：4.3称量引入的总相对不确定度当所有的质量的计算均为乘除时，称量引入的总相对不确定度为：为：urel(m)=计算结果见天平的相对不确定度分析制备分析用供试溶液的相对不确定度相对不确定度溶液浓度溶液制备天平称量体积B级总不确定度10mg/ml1g/100ml万分之一0.00012250.0011547010.001161180.5g/50ml万分之一0.0002450.0011547010.0011804060.25g/25ml万分之一0.000490.0013856410.0014697280.1g/10ml万分之一0.0012250.0023094010.002614184

1mg/ml0.5g/500ml万分之一0.0002450.000577350.0006271830.25g/250ml万分之一0.000490.000692820.000848587100mg/100ml万分之一0.0012250.0011547010.00168343650mg/50ml万分之一0.002450.0011547010.00270847410mg/10ml万分之一0.012250.0023094010.012465787

0.1mg/ml100mg/1000ml万分之一0.0012250.000461880.00130918250mg/500ml万分之一0.002450.000577350.00251710825mg/250ml万分之一0.00490.000692820.00494873710mg/100ml万分之一0.012250.0011547010.0123043015mg/50ml万分之一0.02450.0011547010.0245271961mg/10ml万分之一0.12250.0023094010.1225217670.01mg/ml10mg/1000ml万分之一0.012250.000461880.0122587045mg/500ml万分之一0.02450.000577350.0245068021mg/100ml万分之一0.12250.000692820.122501959

标准滴定溶液浓度名义值不确定度的计算

1、标准滴定溶液的标定方法：药典中滴定溶液浓度的标定方法大体上有三种方式；第一种是用基准试剂标定滴定溶液的浓度；包括：氢氧化钠、盐酸、硫酸、硫代硫酸钠、碘、高锰酸钾、硫酸饰、乙二胺四乙酸二钠、高氯酸、硝酸银、亚硝酸钠、乙醇制氢氧化钾等。第二种是用标准滴定溶液标定标准滴定溶液的浓度；包括：锌、溴酸钾、溴、草酸、硫酸亚铁铵、硫氰酸铵等。第三种是用基准试剂直接制备的标准滴定溶液。包括：重铬酸钾、碘酸钾等标准滴定溶液不确定度计算后，日常制备不必每次计算，但当条件(人员、计量、器具、环境等)改变时，应重新进行不确定度的计算。

标准滴定溶液浓度名义值不确定度的计算

2、标准滴定溶液不确定度的计算由标准滴定溶液的标定方法不同，其不确定度的计算也分为三种。2.1、第一种方式：2.1.1测量步骤：取恒重的基准试剂，精密称定，溶解，用×××滴定液（mol/L）滴定（校空白）。2.2、第二种方式：2.2.1测量步骤：精密量取用×××滴定液（mol/L），用已知F值的×××滴定液（mol/L）滴定（校空白）。2.3、第三种方式：2.3.1配制步骤：取基准试剂，干燥，准确称量，溶解，定容。标准滴定溶液浓度名义值不确定度的计算

第一种方式

(一)、各不确定度分量计算

1.重复性：标准规定0.10%相对不确定度urep1=0.0004082482.质量：感量0.15mg0.122474487质量6010.1mg

相对不确定度urep2=2.03781E-053、纯度：偏差0.0005相对不确定度urep3=0.0002886754.摩尔质量滴定度T=204.2元素数量原子量不确定度）标准不确定度

C812.01070.00080.003695042H51.007940.000070.000202073O415.99940.00030.00069282K139.09830.00015.7735E-05

分子量204.2212总不确定度0.003765302相对不确定度urep4=1.84374E-055体积

Δv29.54ml

校准0.03mluΔv1=0.017320508温度0.00021ml

5℃uΔv2=0.015825终点的偏差0.03mluΔv3=0.03相对不确定度urep5=0.001289253二、不确定度的合成

1合成相对不确定度urep=0.0013830862计算F值F=0.9963581313k=2扩展不确定度U=0.002756098三、报告

本次滴定液浓度名义值不确定度测定结果:F=0.9964±0.0028（p=95%，k=2）

第二种方式

1.重复性：标准规定0.10%相对不确定度urep1=0.0004082482F1F1=0.9963相对不确定度urep2=0.001383取用体积25.00ml相对不确定度urep1=0.00149体积（ml）容量允差(ml)容量允差不确定度温度不确定度相对不确定度100.040.0230940110.0053571430.002370722150.050.0288675130.0080357140.001997672200.060.0346410160.0107142860.001813006250.060.0346410160.0133928570.001485594500.10.0577350270.0267857140.0012729191000.160.0923760430.0535714290.0010678594滴定体积

Δv25.54ml

校准0.03mluΔv1=0.017320508温度0.00021ml

5℃uΔv2=0.013682143终点的偏差0.03mluΔv3=0.03相对不确定度urep5=0.001458306二、不确定度的合成

1合成相对不确定度urep=0.0020488352计算F值F=1.017820083k=2扩展不确定度U=0.004170691三、报告

本次滴定液浓度名义值不确定度测定结果:F=1.0178±0.0042（p=95%，k=2）第三种方式1.质量：感量0.15mg

0.122474487质量4903.5mg

相对不确定度urep2=2.4977E-052、纯度：偏差0.0005相对不确定度urep3=0.0002886753.摩尔质量理论浓度0.01667mol/L元素数量原子量不确定度）标准不确定度

Cr239.09830.00010.00011547H01.007940.000070O715.99940.00030.001212436K251.99610.00060.00069282

分子量294.1846总不确定度0.00140119相对不确定度urep4=4.76296E-064取用体积1000.00ml相对不确定度urep1=0.000583体积（ml）容量允差(ml)容量允差不确定度温度不确定度相对不确定度2500.150.086602540.1339285710.0006379585000.250.1443375670.2678571430.00060854210000.40.2309401080.5357142860.000583372二、不确定度的合成

1合成相对不确定度urep=0.0006510352计算F值F=0.9998863633k=2扩展不确定度U=0.001301921三、报告

本次滴定液浓度名义值不确定度测定结果:F=1.0000±0.0013（p=95%，k=2）系统阐述了测量不确定度原理及在药品检验中的应用。在全国性会议上宣读及国家级杂志上发表，促进实验室测量不确定度评定方面的技术交流，提高了实验室的知名度

今年还启动了实验室测量不确定度SOP工作：确定本实验室的不确定度分量，如天平的精密度研究，玻璃量器、线性方程评定方法的固化，实验室验证方法在不确定评定中的应用等。每月每科室出一份不确定度报告，全面推进实验室不确定度评定工作。二、期间核查和方法验证数据

在不确定度评定中的应用

测量不确定度其它因素偏差精密度方法验证与不确定度二、期间核查和方法验证数据

在不确定度评定中的应用

合并方差

RSD%（Sp)n100g2.4000E-071420g6.41E-0714精密度评定4.84e-07二、期间核查和方法验证数据

在不确定度评定中的应用偏差三、不确定评定心得及对实验的指导作用重复性引入不确定度分量《中国药品检验操作规范》对各种方法规定测定结果的RSD%限度，可以认为是我们试验重复性的最大限度，可直接引用。如：HPLC法规定供试品为平行样，每个溶液进样2次，4次测定结果的RSD%不得大于1.5%。我们可以认为r=1.5%=0.75%，与实际评定结果0.6%相当三、不确定评定心得及对实验的指导作用只考虑主要分量的理由（12+1/32）1/2=1.05（12+1/102）1/2=1.005三、不确定度评定心得及对实验的指导作用大多数情况重复性引入的不确定度分量所占比重最大（也就是随机变量）应减少随机变化和人为因素对实验结果影响1、加强人员的培训和监督（基本操作、标准操作训练），加强细节的管理2、加强实验室内、外部SOP的建立，加强实验过程的控制3、加强对实验仪器的保养，保持稳定的状态三、不确定评定心得及对实验的指导作用数学模型不可能充分完善，应尽量多用长期积累的数据评定不确定度在复现性不变时可用以往的评定数据不确定度评定结果代表一个实验室的整体水平（更应用长期积累的数据）200ml容量瓶A级4.33×10-4

100ml容量瓶A级5.77×10-410ml

移液管A级

2.31×10-3

1ml

移液管A级

4.03×10-3（不考虑温度和重复性因素）玻璃量器中体积越小的量器引入的不确定度越大，建议尽量不使用5ml以下的移液管三、不确定评定心得及对实验的指导作用相对不确定度不同量器三、不确定评定心得及对实验的指导作用不同稀释方法的不确定度药典中应明确规定稀释步骤三、不确定评定心得及对实验的指导作用关于精密称定药典规定“精密称定”指准确至千分之一用感量0.01mg的天平最少应称多少用误差理论：二次称量，最大误差0.02mg

（0.015mg），最少应称20mg（15mg)用不确定度理论：

只考虑了天平的线性分量（检定证书0.015mg),假设为矩形分布,算成的标准不确定度

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