佑奇医药医院血液科中文评估有9.21cathy07new来那度胺治疗

目的观察来那度胺为主方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)的临床效果和安全性，为临 验。方法回顾性分析近2年 难治性MM的资料，给药方法为来那度胺20mg睡前口服(第1-21天,每28天为1个疗程)，根据患者具体情况决定是否加用地塞 survival，PFS)、安全性、耐受性、预后因素。结果22例入选患者中，8例（36.4%）对治疗产生了应答,包括1例完全缓解（CR），1例非常好的部分缓解（VGPR），6例部分缓解（PR），另有11例（50%）达到了疾病稳定状态（SD）。患者的无进展生存期为7.6个月，毒性反应主要为贫血、神经毒性、白细胞减少，其中3-4级骨髓抑制率为36.4%，大部分可逆，无脏器 深静脉血栓及肺栓塞。β2微球蛋白、C-反应蛋白下降均较明显，白蛋白、ECOG评分无明显改变。结论来那度胺治疗复发难治性MM，疗效好，起效延长无病生存期，是复发难治性MM患者的重要选择，有较好的临床应用前关键字多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是以浆细胞恶性增生继而分泌过量单克隆副蛋白（M蛋白）为特征的肿瘤，疾病演变为意义未定的单克隆丙种球蛋血症向浆细胞性白血病转变的过程。多发性骨髓 于 细胞或前浆胞[1]，正常的M前体细胞恶变后，产生的骨髓瘤细胞会干扰血细胞的正常增殖，导致血液系统三系减少，继而引起浆细胞瘤或溶骨性破坏。比较典型的症状为血钙增高，肾功能不全，贫血，和/或继发于浆细胞增殖的骨质破坏[2]。还有一些全身症状，包括骨痛，疲劳，病理性骨折，经常性的 以及乏力等。骨髓瘤相对来说并不多见，在 ， 为4/100000，在所有 中的比例约为1%，在所有血液系统 中占10%[35]，近10余年，MM已经 了急性粒细胞性白血病，成为仅次于非霍奇金淋巴瘤的恶性血液系统疾病[6]。在 其他欧洲国家，ＭＭ的发病 是６５－７５岁，中位发病 是６８岁． 学会(TheAmericanCancerSociety) 评估，2011年将有20520例新增病例 11400人,女性9120人)，有10610 病例5770人，女性4840人)[3-5]。MM的预后具 差异，总存活期从1年到年以上不等，535%，年轻患者通常比老年人患者生存期长，低[3]。由于医学水平的限制，MM和漏诊率较高，迄今为止，我国缺乏MM确切的流行病学资料，我国MM的发 、东南亚等国家和地区接近，约为1/100000[7]。目前 证明可能为MM的危险因素，但仍出现黑种人MM 是白种人2倍[1]、夫妻同时患有MM的情MM的治疗是复杂的，在治疗 [8]，之后20多年，很多联MM的发病机制认识的深入，新的靶向药物和免疫调节药物得到不断研发，自体耐受，在整个治疗过程中表现为无效或复发的患者很常见，有30%-50%的患者髓瘤（髓瘤（relapsedandrefractorymultiplemyeloma）患者的比例随MM胺等，正日益被视为重要的和有效的克服复发难治性MM的新疗法[10,12]2011网络（NationalComprehensiveCancerNetwork者行自体干细胞移植，无法接受移植的患者，进入挽救治疗，其中硼替佐米/（2B类），环磷酰胺/来那度胺/（2A类）、来那度胺（1类）、来那度胺（2A类）均为一线治疗方案[13]更优的缓解率，整体上提高了MMMM初治患者接受大剂量化疗后的疗效和不良反应居多，较少信息针对复发难治性MM的患者，中文文献尤其稀少。因此，有必要在扩大样本的前提下，完善我国复发难治性MM来那度胺（vlimid®,C-5013lgeneorprtion,,)是沙利度胺的进化产品，于2006年6月9日被食品和药物管理局(FoodndrugitrtionF)正式批准与地塞联合运用于治疗复发难治性M来那度胺作为一种口服免疫调节复合物已被证明可以通过多种方式作用于免疫系统对于，其作用机理主要为：调节细胞因子产生（减少前炎性因子——肿瘤坏死因子α和白介素12的分泌）[14]，促进T细胞增殖分化，增强自然细胞(nturlkillerll，)细胞功能，抗血管生，直接抗肿瘤作用和改善骨髓瘤微环境[13]来那度胺可以显著下调肿瘤坏死子α的分泌其作用强度为沙利度胺的50000倍神经系统的副作（如周围神经病变则明显减少[15]近来的研究显示对于初治MM患者而言持续应用来那度胺可增加总体反应率和反应的质量[16,17]有2个Ⅰ期临床试验证明对于进展期的M每天口服25mg来那度胺为最大耐受剂量[18,19]，在这个剂量下没有严重的便秘、嗜睡和周围神经毒副作用发生。来那度胺可单用或是联合大剂量地塞 或硼替佐米（一种蛋白MM患者的预后[23]。随着接受来那度胺为主的化疗达到完全缓解或很好的部分缓解的复发难治性MM患1种以上治疗方案无效的复发难治性MM患者，进行以来那度胺为主的化疗，其中部疗效。本文拟分析研究我科以来那度胺为主方案治疗难治复发性MM患者的临床,为临床诊治提供帮助，现进行报告所选患者均为2009年7月至2011年3月在我 或住院治疗的复发难治性MM患者，随访至2011年7月。诊断标准为 中单克隆免疫球蛋白浓度规定为IgG型大于10g/L，IgA型大于5g/L或者24小时尿轻链大于200mg，未分泌型MM有其他的诊断标准。根据分泌M蛋白类型和Durie-Salmon分期系统的标准[24]进行分型分期，除外反应性浆细胞增多症、 MyelomaWorkingGroup，IMWG）统一疗效标准确定患者为复发难治性[25]，大多数都处于进展期或补救治疗后的2个月之内，均接受过至少2个疗程的标准剂 （EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）的评分标准控制在0-3分之间， 谷丙转氨酶不超过正常上限的3倍， 正常上限的2倍， 肌酐水平不超过176.8μM(2mg/dL)，血小板计数至少是50*109/L(50000/μL)，中性粒细胞计数至少是1*109/L（1000/μL）。患者服用来那度胺之前，至少有21天未行任何治疗，沙利度胺除外。凡是患有临床相关感 18岁。患者服用来那度胺之前，均得到相关知识普及并程、ECOG评分、骨髓瘤分型分期等一般情况，及如下的检查指标（见疗2.2入选患者治疗方案为来那度胺（NatcoPHARMA）单药化疗，或根据患者病情 、家庭收入、是否有做移植意愿决定否联用地塞、马法兰、硼替佐米等。来那度胺的口服剂量为每天睡前25mg2821天，2810.15mg/kg天；地塞的剂量为15-40mg，每28天的1–4,9–12,和17–20天；硼替佐1.3mg/㎡，每21天的第1、4、8、11天；化疗期间常规给予抗血小板（0.1g）3-4级血液学毒性反应时，给予11等针剂刺激造血，不常规给12.3根据IMWG制定的MM疗效判定国际统一标准进行评估，主要评价指标是总有效率（overalresponserate，ORR），包括严格意义的完全缓解（strictlycompleteresponse，sCR），完全缓解（completeresponse，CR）,很好的部分缓解（verygoodpartialresponse，VGPR），部分缓解（partialresponse，PR），不包括病情稳定（stabledisease,SD）,病情进展(ProgressiveDisease,PD)；以及病能，免疫球蛋白电泳、β2-微球蛋白,免疫固定电泳,骨髓浆细胞比例,骨髓活检,流式细胞免疫表型分析,骨骼X知的最后生存时间点所用时间，无进展生存期（progression-survival，PFS，最初开始服用来那度胺到到MM复发或死于为止。应答时间因为所选样本2.42.4CommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsNCI-CTCAE）3.0411量，确定为不良反应。4级及以上血液学毒性、32半继续服用，对于效果尚可达SD以上的患者3个月2.5影响MMM2.6究属于非随机回顾性分析研究，将收集到所有数据录入计算机后，应用EXCEL和IPSS18.0软件进行处理，用Kan-Meier进行生存分析，用T检验对比既往40，对P值应用Fisher确切检验法双侧检验。3.112010年4月份至2011年5月，22例复发难治性MM患者的资料被收集， 为58岁（37-74岁），其中 患者14人，占63.6%，女性患者8人，占36.4%，男女比例为1.75:1，均为华裔；采用Durie-Salmon分期标准诊断IIIa期12例，占54.5%，IIIb期8例，占36.4%，其余全部为Ⅱ期，90%以上患者已进入疾病终末期；ECOG体力状况评分标准0-2分者14人，占63.6%，3分者8人，占36.4%； 重链免疫球蛋白分型IgG型7人，占31.8%，IgA型4人，占18.2%，IgD型1人，占4.5%，IgM和IgE型0人，未 免疫球蛋白者7人，占31.8%； 轻链免疫球蛋白分型λ型3人，占13.6%，κ型7人，占31.8%；尿轻链分型λ型1人，占4.5%，κ型5人，占22.7%14.5%。患者开始本方案治疗前多因乏力、骨痛而就18人（81.8%）存在骨痛，13人（59%）存在乏力，其余还有个别患者3种（1-7种）,1种方522.7%，2418.2%，3940.9%，3418.2%0人，29.1%1986.4%，使用过硼替627.3%836.4%。3.12治疗初始 指4.4*109/L（1.72-12.8*109/L），176.6*109/L(54.7-250*109/L)83.6g/L(43.5-125g/L)120g/L4人，占 白蛋白35.7g/L(19.6-46.9g/L)，大于35g/L者15人，占 球蛋白的患者有15例，他 球蛋白为51.28g/L（31.6-93.0g/L），均高于正常值30g/L；β26.8mg/L（2.1-16.5mg/L），5.5mg/L1672.7%，3.5-5.5mg/L418.2%3.5mg/L29.1%；37.3%（5.092.0）,12名患者骨髓23.5%（1.037.6%）,12名患者的骨髓片可见成熟流式细胞学检查：12CD3811/12CD5675%（9/12）CD45表达率低,16.7%（2/12）,例CD45弱表达。B细胞标志CD19、CD20在本组患者表达率也低,1/12免疫固定电泳和免疫球蛋白定量试验：IgG型患者IgG（43.7-123.7g/L），IgA型患者的IgA45.1g/L（36.7-103.1g/L）乳酸脱氢酶测定:,433U/L72-1305骨骨X836.4%；典型的改变为单个或多个圆形或类圆形,多呈穿凿样改变,部分成“虫咬状”，大小数毫米到数厘米不3.222例患者中，2人（9.1%）因严重的不良反应停止用药，3人（13.6%）疗，3人（13.6%）在随访期仍结束后继续用药。其中达到CR1例（4.5%），sCR0例，VGPR1例（4.5%），PR6例（27.3%），另有SD11例（50.0%），PD3例（13.6%）,PD中包括2人在随访期中，产生应答及达到SD的患者随访期结束后无人，总病死率为9.1%，生存率为治性MM的ORR25%相近，P<0.05WeberDM2007和SpinaF2011[26,27]研究中的ORR61%和73%，参照筛选条件和统计方法，不存在无论之前接受过沙利度胺（无论之前接受过沙利度胺（86.4%患者服用，13.6%（36.4%患者使用，63.6%患者未使用，P=0.884），他们对来那度胺为主ORR无1-1 既往方案与疗效的关3.37.6个月(95%置信区间，6.9~8.3月)，与WeberDM2007[26]和SpinaF2011[27]研究中的PFS11.714.3个月3.414（63.6%），11例（50.0%），7（31.8%），乏力6例（27.3%），皮疹5例 4例3例（13.6%），1例（4.5%），15例（68.2%）；35例（22.7%）4例（18.2%），348（36.4%）,出现2级血液系统副作用后，即给予刺激造血（促红细胞生成素、粒B12），如患者出现血小板计数低于10*109/L或 注红细胞支持治疗。患者首次出现3-4级骨髓抑制时间为服药后第42.5天(15~60天)，中位持续时间为11.7天（7~21天）未见类似数据，MS小了点？。在观察期间有2人在骨髓抑制期间出现了粒细胞缺乏性发热（13.3%），在3-4级血小 ，无深静脉血栓及肺栓塞；1人因3级周围神经病变无法耐受停止治疗，1人因肾功能低下，内生肌酐清除率为 发生率为0。要不要写3-4期骨髓抑制的患者，50.0%（4/8）1~237.5%（3/8）1个方案治疗，12.5%（1/8）4P=0.7743-4无关；对于接受过大剂量化疗的患者，43.8%（7/16）3-4级骨髓抑制，相16.7%（1/6）3-4级骨髓抑制，发生率虽然降低，然而可能与样本较少有关，得出P=0.351，无统计学意义，提示服用来那3-4级骨髓抑制与之前是否进行过大剂量化疗无关；50治疗 治疗1月 治疗2月 治疗3月3.5β2-1月、2月、3月中所测最低β215天的则当月不予统计；所得值分别4.7(2.7-12.8)，4.2(1.7-13.5)，3.4(1.8-10.2)，单位为mg/L；首月下降幅度达30.9%42.6%C-1月、2月、3C-15天的则当月不予统计；所得值分11.1(0.2-55.0)，5.3(0.2-15.4)，4.2(0.2-25.7)单位为mg/L；首月下降幅度达67.3%87.6%C-反应蛋白β2微球蛋白白蛋白白蛋白治疗1月 治疗2月 治疗3月1月、2月、315治疗1月 治疗2月 治疗3月1月、2月、31534.6(24.2-41.6)，34.3(20.1-40.9)，33.6(21.7-39.3)单位为mg/L10%ECOG体力状况评分2例患者3例发生严重周围神经病变影响自理能力，1例服用止痛药抑制骨痛效果差，而升高了ECOG评分6/22），余者治疗前后ECOG体力评分基本持平或有所下降。3（（p15p27 诱导作用于MM细胞。近来研IMiD化合物调节肿瘤21个临床Ⅲ期试验显示治疗常见的不良反应如粒细胞联合使用地塞[29]或硼替佐米[29,30]而得到加强。多年前马法兰联用胺副反应的患者，可以更好减少副作用，改善预后，有望得到I类，成为老这些研究都同时LD方案化疗的副作用有中性粒细胞缺乏、血小板减少和血独运用雷利度胺。联用来那度胺和地塞时副作用，应该注意使用抗凝剂来预防重要脏器血栓，监测血糖和肝功能，预防的活跃。然而在本分析疗后，总反应率（CR、sCR、VEPR、PR）是通过NCI-CTCAE3.036.4%(8/22)，其中CRRVGPR4.5%(1/22)，PR27.3%(6/22)50%的患者取得了SD(11/22)13.6（3/22），9.1（2/22）07.6个月，这与硼替佐米为主的治疗复发难治性MM的效（6人）。但是，有种趋势服用过沙利度胺的患者比起从未使用过IMid类药物骨痛是MM主要临床表现，本研究中81.8%患者治疗前主要症状即为骨痛(18/22)，与KyleRA等人的研究和Roberta等人的研究骨痛的发生率分别为68%和83.2%[36,37]基本相仿。目前认为，50%-70%的骨痛与溶骨性变化和病理性腰椎骨折相关[38]，MM患者破骨细胞生长因子的刺激及成骨反应的缺乏，将导致骨结构破坏和骨质疏松[39]，从而产生各种骨病，此为MM患者的主要 [40]，目前MM患者骨结构破坏被认为是多因素所致，主要与骨髓微环境中骨髓基质细胞和MM细胞相互作用相关[41]。而来那度胺可以通过直接减少抗酒石酸酸性磷酸酶阳性细胞、αVβ3整联蛋白、组织蛋白酶K、和细胞表面粘附分子（如ICAM-1,VCAM-1andE-selectin）[13]，改善骨髓微环境，抑制破骨细胞 3-4级血液学方面副反应是白细胞低下（22.7%）（18.2%），值得注意的是，有种趋势出现3-4级骨髓抑制的患者中 是既往曾进行过大剂量化疗的(43.8%和16.7%)，但遗憾的是可能样本量不够，尽管明显提示发生率增高，但P=0.351；非血液系统的毒性主要包括2-3级周围神经毒性反应和乏力，分别为22.7%和27.3%；脏器 发生。另外，本研究中显示3-4级骨髓抑制出现频率较高，需要及时调整剂量和11）等支持治疗，大部分血液系统不良反应持续时间可控制在半个月内（11.7（7~21天））β2微球蛋白是人类HLA抗原的一个亚基，主要表达与B细胞系和单核细胞系，已有研究表明，β2微球蛋白可判断拟进行常规化疗或干细胞移植术的MM患者的总体生存率和无进展生存期，且MM患者血液中通常有大量β2微球蛋白，可作为一个预后的独立指标，来判断MM病情和预后，反映肿瘤负荷和肾功能损害[43,44]。β2微球蛋白联合如下其他常用预后评估因素可更好明确预合成。有研究表明，MM患者 中CRP浓度与IL-6活性成正相关，可间接反映IL-6活性，作为判断MM预后的指标[46]。在本研究中β2微球蛋白首月下降幅度达30.9%，三个月下降幅度达42.6%；C-反应蛋白测定，首月下降幅度达67.3%，三个月下降幅度达87.6%，肿瘤负荷下降快，下降明显，患者的预后和 白介素6、 细胞增殖活性、同倍体（DNAploidy）、S期细胞的流式细胞仪计数等指标，也 这个过程中大部分患者的白蛋白、ECOG评分无明显改变，即患者的营养状况和自理能力没有因治疗的副作用而产生明显变化，提示患者对药物的耐受性较好候同时被考虑，了既往大剂量化疗可能导致使用来那度胺后骨髓抑制风险的MM方面的进展，不管是单独使用，还是联合使用，可以改善复发难治性MM的预后，提高5.1来那度胺为主的方案治疗复发难治性MM5.4单药或联合使用均可改善复发难治性MM[1].侯健,加强对多发性骨髓瘤的研究[J].中华血液学,2000.21(11):第页[2].[IMWG]InternationalMyelomaWorkingGroupCriteriafortheclassificationofmonoclonalgammopathies,multiplemyelomaandrelateddisorders:areportoftheInternationalMyelomaWorkingGroup.BrJHaematol.2003;121:749–757.[3].DetailedGuide:MultipleMyelomaWhatAretheKeyStatisticsAboutMultiple 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