临床药理学第1章绪论

引言临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容和主要职能简要阐述人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则对临床药理试验设计的主要方法及其应用作了评述简述了临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容绪论第一页，共68页。临床药理学(clinicalpharmacology)

绪论概念是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等目标促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药推动医学与药理学发展主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗第二页，共68页。药物机体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄第三页，共68页。靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化效应药理作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition第四页，共68页。第1节临床药理学发展概况国外临床药理学的发展简介我国临床药理学的发展简介第五页，共68页。国外临床药理学的发展简介临床药理学发展概况20世纪30年代提出临床药理学概念1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年JohnHopkins大学建立第一个临床药理室1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修概述第六页，共68页。国外临床药理学的发展简介临床药理学发展概况1967年意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年美国也正式成立了临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议机构建设及国际会议第七页，共68页。我国临床药理学的发展简介建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药物临床研究基地第八页，共68页。临床药理学发展概况我国临床药理学的发展简介1.建立了临床药理研究机构1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构1984年卫生部相继建立临床药理培训中心第九页，共68页。临床药理学发展概况我国临床药理学的发展简介2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作：《临床药理学》(上、下册，徐叔云等主编)《临床药理学》(李家泰主编)《临床药理学》(徐叔云主编)1985年经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。第十页，共68页。临床药理学发展概况我国临床药理学的发展简介3、建立药物临床研究基地卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库第十一页，共68页。第2节临床药理学研究的内容药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究第十二页，共68页。1、药效学(pharmacodynamics)研究临床药理学研究的内容定义研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。简言之，即研究药物对人体的影响目的确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系第十三页，共68页。

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的

推移而发生变化的曲线.time第十四页，共68页。最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时间03691215182124第十五页，共68页。量反应量效曲线ECminEC50Emax效价效能第十六页，共68页。2、药动学(pharmacokinetics)与生物利用度(bioavailability)研究药动学研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性简言之，即研究机体对药物的处理通常用房室模型进行模拟临床药理学研究的内容第十七页，共68页。3C-T曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室第十八页，共68页。生物利用度用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比临床药理学研究的内容2、药动学(pharmacokinetics)与生物利用度(bioavailability)研究第十九页，共68页。TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg第二十页，共68页。3、毒理学(toxicology)研究定义在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。临床药理学研究的内容第二十一页，共68页。4、临床试验(clinicaltrial)评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期临床药理学研究的内容第二十二页，共68页。第二十三页，共68页。Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据Ⅱ期临床试验随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量Ⅲ期临床试验扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性Ⅳ期临床试验新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)临床药理学研究的内容临床试验第二十四页，共68页。第二十五页，共68页。5、药物相互作用(druginteraction)研究定义指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。临床药理学研究的内容注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应第二十六页，共68页。强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强临床上常见药物相互作用第二十七页，共68页。影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA第二十八页，共68页。联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率第二十九页，共68页。第3节临床药理学的职能新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务第三十页，共68页。1、新药的临床研究与评价20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，1993年WHO公布药物临床试验管理规范我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。临床药理学的职能历史发展第三十一页，共68页。新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。1、新药的临床研究与评价临床药理学的职能第三十二页，共68页。Applytoallphases第三十三页，共68页。第三十四页，共68页。2、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则工作分类根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据临床药理学的职能第三十五页，共68页。3、药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adversedrugreactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价临床药理学的职能第三十六页，共68页。历史发展3、药物不良反应监察临床药理学的职能20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。第三十七页，共68页。近六十年发生的药物毒性的严重事件年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制

第三十八页，共68页。我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务3、药物不良反应监察临床药理学的职能第三十九页，共68页。4、承担临床药理教学与培训工作我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。临床药理学的职能必须采取积极措施①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系②在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法③必须要加强现有医生的临床药理学培训第四十页，共68页。5、开展临床药理服务承担新药的临床药理研究任务开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药临床药理学的职能第四十一页，共68页。第4节新药的临床药理评价新药指未曾在我国境内上市销售的药品已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理新药的概念：第四十二页，共68页。临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段①只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效②发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应③是药政管理部门批准新药的最终依据第4节新药的临床药理评价第四十三页，共68页。我国的新药临床试验分四期Ⅰ期临床试验是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。Ⅱ期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。Ⅲ期临床试验

是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似，但一般不要求双盲法Ⅳ期临床试验也称上市后监察(postmarketingsuneillance)

其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药第4节新药的临床药理评价第四十四页，共68页。Ⅳ期临床试验的内容①扩大临床试验②特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案③补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察第4节新药的临床药理评价第四十五页，共68页。

志愿书签署合格的研究人员道德委员会批准临床问题

统计学设计有效解决按计划草案执行

药物质量检验证明不良反应报告质量保证资料收集与核实

准确的总结

可靠的统计分析

研究草案开发计划上市销售申请试验监督Ⅰ-

Ⅲ期试验记录准确研究报告书第四十六页，共68页。

新药（化合物）的开发过程产品监督临床试验（人体）临床前试验（动物）合成检验与筛选研究阶段

产品介绍注册年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期第四十七页，共68页。临床试验中影响试验结果三种因素①疾病本身的变异性②同时患有其他疾病或应用其他药物③病人和研究者的偏因，即主观性第5节临床试验方法学因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。第四十八页，共68页。1.对照设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件第5节临床试验方法学第四十九页，共68页。对照的必要性

---没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？第五十页，共68页。临床试验方法学1.对照将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。随机平行对照试验优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，第五十一页，共68页。临床试验方法学1.对照同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验交叉对照试验优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加第五十二页，共68页。临床试验方法学1.对照将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验序贯对照试验优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用第五十三页，共68页。2.随机目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要第5节临床试验方法学第五十四页，共68页。感冒的例子服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析：200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解

随机设计：第五十五页，共68页。单纯随机抽样最简便的随机法是掷币法或投骰子法随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组临床试验方法学2.随机第五十六页，共68页。均衡随机又称分层随机其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理临床试验方法学2.随机第五十七页，共68页。均衡顺序随机主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、