毒理学基础第1章绪论

第一章绪论重点、难点1.毒理学及现代毒理学定义2.毒理学研究领域3.3RS原则当前1页，总共47页。3/29/20232第一节毒理学概述

什么是毒理学？毒理学(toxicology)——研究外源化学物(xenobiotics)对生物体的损害作用（adverseeffects）及其生物学机制的学科。当前2页，总共47页。3/29/20233现代毒理学的概念班以毒物为工具，研究外源化学、物理（放射性核素、微波）和生物因素（生物毒素等）对生物体（Livingorganisms）和生态系统（ecosystem）的损害作用/有害效应（adverse/harmfuleffects）与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。当前3页，总共47页。3/29/20234现代毒理学的2个鲜明特征和2个基本功能现代毒理学不但是一门基础学科，也是一门应用学科，其与医学科学和生命科学广泛联系与交叉渗透。安全性评价功能与危险度评定功能。当前4页，总共47页。3/29/20235*描述毒理学(Descriptivetoxicology)*机制毒理学(Mechanistictoxicology)*管理毒理学(Regulatorytoxicology)毒理学主要三大研究领域管理毒理学机制毒理学描述毒理学危险度评价当前5页，总共47页。

一、描述毒理学（descriptivetoxicology）：

通过观察（人体及其他生物）和动物毒性试验，发现并鉴定外源化学物毒性大小、危险程度等信息，为化学物的毒作用机制研究提供重要线索，是毒理学研究的基础。当前6页，总共47页。3/29/20237

研究毒物对生物体产生毒性作用（包括与人体有关或无关的有害作用）的细胞、生化和分子机制，是毒理学研究的深入。毒物作为研究工具，可进一步加深对生命科学如生理学、药理学、细胞生物学和分子生物学等的了解。

二、机制毒理学

（mechanistictoxicology）当前7页，总共47页。3/29/20238机制毒理学研究资料在应用毒理学领域中的主要用途：①证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（癌症、出生缺陷等）。如有机磷杀虫剂（OPI）②验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。如糖精。③设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。如反应停。④进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。如河豚毒素。当前8页，总共47页。三、管理毒理学（regulatorytoxicology）：

根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府有关部门制定相关法律法规、卫生标准及管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。是毒理学的主要目的。当前9页，总共47页。3/29/202310毒理学的学科领域及其地位：法医毒理学（forensictoxicology）：三级临床毒理学（clinicaltoxicology）：三级环境毒理学（environmentaltoxicology）：生态毒理学（ecotoxicology）（二级）……当前10页，总共47页。3/29/2023毒理学在医学中处于何种地位？国家基金学科代码（C生命科学部）C01基础生物学C0111生态学（一级）C011107毒理生态学（二级）C03医学与药学C030101环境卫生学（二级）C03010103环境毒理学（三级）C030105毒理学（二级）C03010501分子遗传毒理学（三级）C03010502神经毒理学（三级）C0304药物学（一级）C030406药物毒理学（二级）当前11页，总共47页。3/29/202312《授予博士、硕士学位和培养研究生的学科、专业目录》

学科门类：医学（10）1001基础医学（一级学科）1002临床医学（一级学科）1003口腔医学（一级学科）1004公共卫生与预防医学（一级学科）100405卫生毒理学（二级学科）1007药学（一级学科）当前12页，总共47页。3/29/202313如何理解“毒理学既是一门科学，又是一门艺术”？科学性：观察与收集各种毒理学信息↓

形成各种猜测、观点、推测、假设和理论↓

艺术性：预测对于人群或其他生物的毒性（二者相互联系，但有时很难把握）同学们能否举例说明之。当前13页，总共47页。3/29/202314第二节毒理学简史一、学科萌芽期中毒－解毒

在古代的中国、埃及、印度、希腊、罗马和阿拉伯等均有大量史料。“神农尝百草”；饮鸩止渴；炼丹术与汞中毒；箭毒；砒霜，……。当前14页，总共47页。3/29/202315神农氏（炎帝）及其功绩当前15页，总共47页。3/29/202316箭毒木（见血封喉）当前16页，总共47页。3/29/202317《埃伯斯纸草文稿》(EbersPapyrus)

当前17页，总共47页。3/29/202318Hippocrates（460-377BC）

希波克拉底——现代医学之父

我不得将危险药品给予他人，并不作该项指导，虽有人请求亦必不与之。……当前18页，总共47页。3/29/202319MithridatesVI（120-63BC）

临床毒理学之父当前19页，总共47页。3/29/202320二、学科形成期(16世纪-20世纪初)帕拉切尔苏斯的至理名言：

Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy.当前20页，总共47页。

天下无一物，敢称没有毒；良药或毒药，剂量最清楚。万物，皆毒也，适病之量是为药，滥用之数则成毒。大千世界兮，何物无毒也；适之救命丹，过量追魂散。大家还可以贡献好的译文！当前21页，总共47页。3/29/202322化学物物种LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化钠小鼠4,000硫酸亚铁大鼠1,500硫酸吗啡大鼠900苯巴比妥钠盐大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的宁大鼠2烟碱大鼠1d-筒剑毒碱大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二恶英豚鼠0.001肉毒杆菌毒素大鼠0.00001

某些化学物的半数致死量（LD50）当前22页，总共47页。3/29/202323瑞士医生Paracelsus(1493-1541)意大利内科医生Ramazzini(1633-1714)：铅中毒英国外科医生Pott(1714-1788)：化学致癌意大利内科医生Fontana(1720-1853)：进一步发展了靶器官毒性概念。西班牙医生Orfila（1878-1853）：现代毒理学和法医毒理学的奠基人，系统利用实验动物的首位科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。Megendie、Bernard：对依米丁、士的宁和箭毒、CO中毒的作用机制进行了研究。学科形成期的部分代表人物当前23页，总共47页。3/29/202324三、学科发展期第二次世界大战对毒理学的推动：药品、农药、军需品、合成纤维等。多种中毒事件促进毒理学的发展：砷中毒（梅毒治疗药物胂凡纳明，六0六）铅中毒（含铅汽油，油漆等）：玩具召回磺胺醑剂事件：反应停（Thalidomide）事件：海豹样畸形

“水俣病”（甲基汞中毒），……当前24页，总共47页。3/29/202325历史上的重大二甘醇中毒事件●磺胺酏剂事件，1937年美国一家公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做动物实验，358人中毒，107人死亡。●退热净酏剂事件，1990-1992年，孟加拉国339名儿童肾衰竭病人，其中236名死亡。用二甘醇代替丙二醇。●海地有毒退烧药事件，1995-1997年，80多名儿童死亡。●印度毒糖浆事件，1998年，36名儿童肾功能严重衰竭，33名死亡。服用了含有17.5％二甘醇的止咳糖浆。●巴拿马毒糖浆事件：2006年，死亡过百。中国产TD甘油。●“齐二药”事件：2006年，二甘醇代替丙二醇，死亡11人。当前25页，总共47页。3/29/202326反应停事件当前26页，总共47页。3/29/202327尤金·史密斯

《智子入浴》

（水俣病）当前27页，总共47页。3/29/202328管理毒理学应运而生《美国食品与药品法》（1906）食品与药品管理局（FDA，1906）美国国立卫生研究院（NIH，1930）《食品、药品和化妆品法》（1938）多种毒理学法律法规……国际毒理学联合会（InternationalUnionofToxicology，IUTOX，1965）当前28页，总共47页。第三节毒理学方法体内试验

急性毒性试验皮肤、眼和黏膜刺激试验皮肤致敏试验代谢试验亚慢性和慢性毒性试验致癌试验染色体畸变试验微核试验SCE

当前29页，总共47页。体外试验

离体器官培养的细胞细胞器人体观察临床毒理学研究流行病学研究当前30页，总共47页。第四节毒理学应用安全性评价主要通过体内、外试验，结合人群暴露资料、阐明受试物的毒性和潜在危害，决定其能否进入试场，达到确定人群健康的目的。当前31页，总共47页。受试物识别化学表征文献复习结构-活性评价急性毒性试验短期重复剂量试验遗传毒性试验局部毒性致敏试验光毒性试验代谢和药/毒动学亚慢性毒性试验生殖和发育毒性试验慢性毒性试验致癌试验当前32页，总共47页。危险度评定

通过毒理学研究和毒性试验，结合流行病学调查资料，系统、科学地表征外源有害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对产生这种损害作的证据的强度或充分性进行评定，对与风险评估相关的不确定性进行评价。当前33页，总共47页。3/29/202334危险度评定有哪4大步骤？1、危害识别：通过人群调查、分析和各种试验定性分析毒物的危害性。2、剂量-反应关系评定（危害表征）：在前一基础上定量评价毒物的危险度。当前34页，总共47页。3/29/2023353、暴露/接触评定：明确毒物的接触剂量、程度、类型和时程。4、危险度特征分析（危险度表征）：综合上述信息，阐明该毒物的危险度特征，预测其损害作用在接触人群的发生率等。当前35页，总共47页。3/29/202336当前36页，总共47页。危险性管理与交流通过安生性评价和危险度评定，依据公共卫生、经济、社会、政治、文化等各方面因素进行利弊分析和综合评价，提出或发展适宜的外源物质危险性管理措施，包括制定相应的法令、法规和条例等。

当前37页，总共47页。3/29/202338危险度管理的部分法规条例美国：《有毒物质管理法》《联邦食品、药品和化妆品法》我国：《食品安全性毒理学评价程序》《农药安全性毒理学评价程序》《化学品毒性鉴定管理规范》其他：……当前38页，总共47页。3/29/202339一、系统毒理学

传统毒理学：形态、表型的描述系统生物学及系统毒理学：系统生物学：是在分子水平上整体研究生物系统的一门学科；系统毒理学:是系统生物学在毒理学的应用。第五节毒理学展望当前39页，总共47页。3/29/202340进展：各种“组学”用于毒理学研究

基因组学（genomics）；转录组学（transcriptomics）；蛋白质组学（proteomics）；代谢组学（metabonomics）；表型组学（phenomics）；生物信息学（bioinformatics）。当前40页，总共47页。二、计算毒理学是以计算化学、计算生物学或生物信息学及系统生物学为基础，运用先进的高通量测试方法，结合多种技术，研究和发展多种计算模型，高效、快速筛检和预测外源化学物的毒性和有害健康效应，确定并定量表征有毒物质暴露的危险度。当前41页，总共47页。三、表观遗传毒理学重点研究环境有害因素引起的