（中职）生物化学基础第三章 核苷酸的代谢教学课件高教版

生物化学基础第三章核苷酸的代谢第三章核苷酸的代谢

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掌握嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的合成原料；嘌呤核苷酸的分解代谢终产物及临床意义。2

熟悉核苷酸的生理功能及核苷酸抗代谢物在临床中的应用。学习目标3

了解核苷酸的代谢途径。核酸的消化主要在小肠中进行。在胰液和肠液内各种水解酶的作用下，核酸被逐步水解，生成的各种单核苷酸及其水解产物均可被肠黏膜细胞吸收，它们绝大部分在肠黏膜细胞内被进一步水解，其分解产物磷酸和戊糖可以被机体利用，参与体内代谢。01嘌呤核苷酸的代谢DNA生物合成的方式主要包括DNA的复制和反转录。DNA复制是体内合成DNA的主要方式。一些RNA病毒可以RNA为模板，通过反转录合成DNA。一、嘌呤核苷酸的合成代谢

体内嘌呤核苷酸的合成代谢有两种形式：从头合成途径和补救合成途径。从头合成途径是指以磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成核苷酸的过程；补救合成途径是指利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应合成核苷酸的过程。两者的重要性因组织不同而异，一般情况下，从头合成途径是体内大多数组织核苷酸合成的主要途径。一、嘌呤核苷酸的合成代谢01嘌呤核苷酸的从头合成

1）原料嘌呤核苷酸从头合成途径的基本原料包括核糖-5-磷酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、一碳单位和CO2。经同位素示踪实验证明的嘌呤环C、N的来源如图3-1所示。

2）合成过程除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。嘌呤核苷酸的从头合成在细胞质中进行，反应步骤比较复杂，可分为两个阶段：首先合成次肌苷一磷酸（inosinemonophosphate，IMP），然后IMP再转化成AMP与GMP。一、嘌呤核苷酸的合成代谢（1）IMP的生成。IMP是嘌呤核苷酸合成的重要中间产物，其合成需经过11步反应完成。首先，核糖-5-磷酸在磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP合成酶）的催化下被活化生成磷酸核糖基焦磷酸（phosphoribosylpyrophosphate，PRPP），PRPP是核糖-5-磷酸参与体内各种核苷酸合成的活化形式；然后，在PRPP酰胺转移酶的催化下，PRPP上的焦磷酸被谷氨酰胺的酰氨基取代生成核糖-5-磷酸胺（PRA）。以上两个步骤是IMP合成的关键步骤，催化它们的酶—PRPP合成酶和PRPP酰胺转移酶是IMP合成的关键酶。在PRA的基础上，再经过8步连续的酶促反应，依次将甘氨酸、N5，N10-甲炔四氢叶酸、谷氨酰胺的酰胺氮、CO2、天冬氨酸、N10-甲酰四氢叶酸等基团连接上去，最终生成IMP。肌苷一磷酸的合成过程如图3-2所示。一、嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸从头合成的酶在细胞质中多以酶复合体的形式存在，PRPP合成酶和PRPP酰胺转移酶的活性可受反馈机制调节，如IMP、AMP及GMP等合成产物可反馈抑制其活性，而PRPP可促进PRPP酰胺转移酶的活性。在嘌呤核苷酸从头合成的调节中，PRPP合成酶可能比PRPP酰胺转移酶起的作用更大。一、嘌呤核苷酸的合成代谢（2）AMP和GMP的生成。①由GTP供能，天冬氨酸提供氨基，使IMP生成腺苷酸代琥珀酸，后者在裂解酶的催化下裂解为延胡索酸和AMP。②IMP脱氢氧化生成黄苷一磷酸（xanthosinemonophosphate，XMP），然后由ATP供能，谷氨酰胺提供氨基，XMP被氨基化成GMP，如图3-3所示。一、嘌呤核苷酸的合成代谢由图3-3可见，AMP的生成需要GTP的参与，而GMP的生成需要ATP的参与，所以GTP可以促进AMP的生成，而ATP也可以促进GMP的生成，这种交叉调节作用对于维持AMP和GMP浓度的平衡具有重要意义。生成的AMP和GMP在激酶的连续作用下，分别生成ATP和GTP。

肝脏是体内嘌呤核苷酸从头合成的主要器官，其次为小肠黏膜和胸腺。从上述反应过程可以清楚地看到，最先生成的核苷酸是IMP，由IMP再转化成AMP和GMP。同时，细胞是在核糖-5-磷酸的基础上逐渐合成嘌呤环的，而不是先合成嘌呤环再与磷酸核糖结合，这点与嘧啶核苷酸的合成过程明显不同，是嘌呤核苷酸合成的一个重要特点。一、嘌呤核苷酸的合成代谢02嘌呤核苷酸的补救合成

机体的某些组织并不能从头合成核苷酸，如脑和骨髓，它们只能通过补救合成途径来合成核苷酸。补救合成过程比较简单，消耗能量也少。体内嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式：一是利用体内游离的嘌呤碱进行的补救合成，此过程需要腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adeninephosphoribosyltransferase，APRT）和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase，HGPRT）的参与，它们在PRPP提供磷酸核糖的基础上，分别催化AMP、GMP和IMP的补救合成；二是利用体内游离的嘌呤核苷进行的补救合成，主要是腺嘌呤核苷在腺苷激酶的催化下被磷酸化成腺苷酸。一、嘌呤核苷酸的合成代谢

APRT受AMP的反馈抑制，HGPRT受IMP和GMP的反馈抑制。嘌呤核苷酸补救合成的生理意义包括两方面：一方面节省了从头合成的能量和一些氨基酸的消耗；另一方面，补救合成对体内某些组织来说有重要意义，如脑和骨髓等，由于缺乏从头合成的酶系，只能进行嘌呤核苷酸的补救合成，因此，对这些组织器官来说，补救合成途径就显得尤为重要。知识链接自毁性综合征

自毁性综合征是一种X染色体隐性连锁遗传缺陷，多见于男性。患者表现为尿酸增高及神经异常，如脑发育不全、智力低下、具有攻击和破坏性行为。1岁后可出现手足抽动，继而发展为肌肉强迫性痉挛、四肢麻木，发生自残行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾。该病的发病机制是由于HGPRT缺乏，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进嘌呤的从头合成，从而使嘌呤的分解产物——尿酸增高；而神经系统症状的发生机制尚不清楚。一、嘌呤核苷酸的合成代谢03脱氧核苷酸的合成

1）脱氧核苷二磷酸的合成现已证明，除dTMP外，体内的脱氧核糖核苷酸均是由相应的核糖核苷酸直接还原而来的，这种还原作用是在核苷二磷酸的水平上进行的，催化反应进行的酶是核糖核苷酸还原酶，其总反应式如下：一、嘌呤核苷酸的合成代谢

核糖核苷酸的还原是一个复杂的过程，需硫氧化还原蛋白、NADPH和硫氧化还原蛋白还原酶等共同参与，如图3-4所示。

上述生成的脱氧核苷二磷酸（dNDP）经激酶的作用再被磷酸化成脱氧核苷三磷酸（dNTP），参与DNA的生物合成。一、嘌呤核苷酸的合成代谢

2）脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成dTMP由dUMP经甲基化而生成（图3-5）。该反应由胸腺嘧啶核苷酸合酶催化，N5，N10-甲烯四氢叶酸提供甲基。dUMP可由dUDP水解生成，也可由dCMP脱氨生成，以后者为主。

N5，N10-甲烯四氢叶酸提供甲基后生成二氢叶酸，生成的二氢叶酸又可在二氢叶酸还原酶的作用下，重新生成四氢叶酸。二、嘌呤核苷酸的分解代谢

嘌呤核苷酸的分解代谢主要是在肝脏、小肠等器官中进行。其过程与食物中核苷酸的消化过程类似。细胞中的嘌呤核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为嘌呤核苷，嘌呤核苷经核苷磷酸化酶的作用，分解为游离的嘌呤碱和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的催化下转化为核糖-5-磷酸，核糖-5-磷酸既可以参与磷酸戊糖途径，也可以作为核苷酸合成原料继续参与新核苷酸的合成；嘌呤碱则最终被分解为尿酸，并随尿排出体外，所以尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物（图3-6）。二、嘌呤核苷酸的分解代谢

AMP分解产生次黄嘌呤，后者在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化成黄嘌呤，最终生成尿酸；GMP分解产生鸟嘌呤后，鸟嘌呤在鸟嘌呤脱氨酶的催化下转化成黄嘌呤，后者在黄嘌呤氧化酶的催化下生成尿酸。黄嘌呤氧化酶是尿酸生成的关键酶，遗传缺陷或严重的肝脏损伤可导致该酶的缺乏。临床上，黄嘌呤氧化酶缺乏的患者可表现为黄嘌呤尿、黄嘌呤肾结石、低尿酸血症等症状。二、嘌呤核苷酸的分解代谢

正常人血浆中的尿酸含量为0.12～0.36mmol/L（2～6mg/dl），男性略高于女性。尿酸的水溶性较差，临床上痛风患者血中的尿酸含量升高，当超过0.48mmol/L（8mg/dl）时，尿酸盐结晶沉积于关节、软组织、软骨和肾脏等处，最终导致痛风性关节炎、尿路结石及肾脏疾病。由尿酸盐结晶沉积引起的疼痛症状临床上称为痛风。目前已知有两种酶活性异常可导致痛风。继发于其他疾病导致血中尿酸升高而产生的痛风则属于继发性痛风，如肾功能障碍引起尿酸排出减少、进食高嘌呤饮食、体内核酸大量分解（如白血病、恶性肿瘤等）等。临床上常用于治疗痛风的别嘌呤醇是一种抑制尿酸生成的药物，其结构与次黄嘌呤类似，它可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而抑制尿酸的生成由于尿酸在体内生成。由于尿酸在体内生成后主要经肾脏排泄，因此，在临床生物化学检验中通常也通过体内尿酸含量的高低来评价肾脏功能。02嘧啶核苷酸的代谢一、嘧啶核苷酸的合成

1）原料嘧啶核苷酸的从头合成所需的原料较少，主要包括谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和核糖-5-磷酸。经同位素示踪实验证明合成嘧啶核苷酸的元素来源如图3-7所示。01嘧啶核苷酸的从头合成

与嘌呤核苷酸的合成一样，嘧啶核苷酸的合成代谢也有从头合成和补救合成两条途径。

2）过程嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸的从头合成简单。嘧啶核苷酸的从头合成与嘌呤核苷酸的从头合成最主要的区别点：嘧啶核苷酸的从头合成先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连；首先生成的核苷酸是尿苷一磷酸（uridinemonophosphate，UMP），之后尿苷酸在核苷三磷酸的水平上被甲基化成胞苷酸。具体过程如下。一、嘧啶核苷酸的合成

（1）UMP的合成。嘧啶环的合成开始于氨基甲酰磷酸的生成。首先，谷氨酰胺、CO2和ATP在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下生成氨基甲酰磷酸；氨基甲酰磷酸与天冬氨酸在天冬氨酸氨基甲酰转移酶的催化下，合成氨甲酰天冬氨酸；后者在二氢乳清酸酶的催化下脱水生成二氢乳清酸，至此嘧啶环形成；二氢乳清酸脱氢生成乳清酸，后者在乳清酸磷酸核糖转移酶的催化下与PRPP结合，生成乳清苷酸；乳清苷酸脱羧生成UMP。此过程有6步反应，如图3-8所示。一、嘧啶核苷酸的合成

需要区分的是，哺乳类动物中嘧啶和尿素的合成都以氨基甲酰磷酸的生成为起点，但两个过程中的氨基甲酰磷酸的来源不同：嘧啶合成中的氨基甲酰磷酸是在细胞质中以谷氨酰胺为氮源，在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下完成的；而尿素合成所需的氨基甲酰磷酸是在肝脏的线粒体中以氨为氮源，在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ的催化下完成的，这两种合成酶的性质是不同的。氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ是嘧啶核苷酸从头合成的主要调节酶，受UMP的反馈抑制。此外，在真核细胞中，嘧啶核苷酸合成的前三个酶，即氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶和二氢乳清酸酶，位于同一多肽链上，是多功能酶；后两个酶也是位于同一多肽链上的多功能酶，这样更有利于它们以均匀的速度参与嘧啶核苷酸的合成。（2）CTP的合成。UMP在激酶的连续作用下生成UTP，UTP在CTP合成酶的催化下，由谷氨酰胺提供氨基，消耗1分子ATP，UTP被氨基化成CTP。一、嘧啶核苷酸的合成

嘧啶核苷酸的补救合成与嘌呤核苷酸的补救合成类似，嘧啶磷酸核糖转移酶是其补救合成的主要酶，它能以尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳清酸作为底物，催化生成相应的嘧啶核苷酸，但对胞嘧啶不起作用，实际上，该酶和乳清酸磷酸核糖转移酶是同一种酶。尿苷激酶可催化尿苷生成尿苷酸。脱氧胸苷可通过胸苷激酶催化生成dTMP，该酶在正常肝脏中活性很低，但在恶性肿瘤中活性明显升高。02嘧啶核苷酸的补救合成二、嘧啶核苷酸的分解代谢

嘧啶核苷酸的分解代谢主要在肝脏中进行。首先通过核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用，脱去磷酸和核糖，产生嘧啶碱，再进一步分解；胞嘧啶脱氨转化为尿嘧啶，后者再还原成二氢尿嘧啶，并水解开环，最终生成NH3、CO2和β-丙氨酸；β-丙氨酸可转化成乙酰CoA，然后进入三羧酸循环被彻底氧化分解。