2019 驱动基因阴性非小细胞肺癌研究进展

2019驱动基因阴性非小细胞肺癌研究进展

P-AVS-2019.11-159ValidUntil2021.11本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。主要内容驱动基因阴性NSCLC免疫治疗研究进展免疫单药治疗新进展免疫联合治疗新进展免疫治疗优势人群探索驱动基因阴性NSCLC抗血管生成治疗研究进展E5508研究结果COMPASS研究结果中国创新药研究进展抗血管联合免疫为驱动基因阴性NSCLC指明新方向主要内容驱动基因阴性NSCLC免疫治疗研究进展免疫单药治疗新进展免疫联合治疗新进展免疫治疗优势人群探索驱动基因阴性NSCLC抗血管生成治疗研究进展E5508研究结果COMPASS研究结果中国创新药研究进展抗血管联合免疫为驱动基因阴性NSCLC指明新方向一项多中心IB期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性

共入组患者550例，其中初治患者101例，复治患者449例，更新了OS5年生存数据初治患者*复治患者事件n/N中位OS，月(95%Cl)5-年OSR,%(95%Cl)TPS≥50%17/2735.4(20.3-63.5)29.6(7.7-56.1)TPS1-49%43/5219.5(10.7-26.3)15.7(7.3-26.9)事件n/N中位OS，月(95%Cl)5-年OSR,%(95%Cl)TPS≥50%104/13815.4(10.6-18.8)25.0(18.0-32.5)TPS1-49%146/1688.5(6.0-12.6)12.6(7.9-18.5)TPS1-49%83/908.6(5.5-10.6)3.5(0.7-10.0)1000510152025303540455055606570750102030405060708090时间(月)OS(%)0510152025303540455055606570750102030405060708090100时间(月)OS(%)初治患者，帕博利珠单抗一线5年生存率23.2%，PD-L1高表达人群生存率为29.6%经治患者，帕博利珠单抗后线用药5年生存率15.5%，PD-L1高表达人群生存率为25%KEYNOTE-001：帕博利珠单抗治疗PD-L1高表达患者的5年OS更长初治患者中，仅入组了PD-L1TPS≥1%的患者GaronEB,etal.2019ASCOAbstractLBA9015..KEYNOTE-042：

帕博利珠单抗单药治疗中国患者临床获益优于化疗KEYNOTE-042研究设计：在既往未经治疗的PD-L1表达≥1%、EGFR基因突变阴性和ALK阴性的晚期NSCLC患者中的III期、随机、开放标签、对照、多中心试验关键入排标准未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC，鳞癌或非鳞癌PD-L1

TPS≥1%a不伴EGFR敏感性突变或ALK突变ECOGPS评分0或1分不伴未经治疗或不稳定的CNS转移不伴需要系统性糖皮质激素治疗的肺癌病史分层因素地区(东亚地区vs非东亚地区)ECOGPS评分(0vs1)组织病理分型(鳞癌vs非鳞癌)PD-L1TPS(≥50%vs1%-49%)帕博利珠单抗200mgQ3W最多35个疗程卡铂AUC5或6Q3W+紫杉醇200mg/m2Q3Wb或卡铂AUC5或6Q3W+培美曲塞500mg/m2Q3Wb最多6个疗程R1:1N=637N=637主要终点：PD-L1TPS≥50%、≥20%和≥1%人群中的OS次要终点：PD-L1TPS≥50%、≥20%和≥1%人群中的PFS和ORR；PD-L1TPS≥1%人群中的安全性a使用PD-L1免疫组染色22C3pharmDx(试剂盒)评估肿瘤细胞中PD-L1染色的百分比；b非鳞癌患者可选择且强烈建议选择培美曲塞ECOGPS：东部肿瘤协作组体能状态评分；AUC：曲线下面积；Q3W：每3周一次；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率

MokTS,etal.Lancet.2019;393:1819-1830.帕博利珠单抗单药一线治疗中国PD-L1≥50%患者的OS优于化疗，但在PD-L11-49%患者中无显著获益事件,n(%)HR(95%CI)帕博利珠单抗28(39)0.62(0.38–1.00)化疗42(57)HR，风险比；NR，未达到；数据截止日期：2018年9月4日事件,n(%)HR(95%CI)帕博利珠单抗22(39)0.69化疗31(52)(0.40-1.20)中位值(95%CI)20.0(15.5–NR)14.0(10.0–17.9)70%57%OS，%时间，月中位值(95%CI)19.9(11.9-NR)10.7(8.3-20.9)时间，月PD-L1≥50%PD-L1

1%-49%帕博利珠单抗单药在PD-L1阳性患者中的获益由PD-L1≥50%驱动，随PD-L1表达水平下降，OS获益逐渐降低且PD-L11%-49%亚组的获益仍有待评估MokTS,etal.Lancet.2019;393:1819-1830.IMpower110中期分析：

再次验证了PD-L1高表达人群可以从免疫单药治疗获益主要终点：WT人群的OS关键次要终点：研究者评估的PFS、ORR和DOR(根据RECISTv1.1标准)既往未接受化疗的、PD-L1经选择a的IV期非鳞或鳞状NSCLC患者分层因素性别ECOGPSPD-L1IHC表达b组织病理分型N=572cA组Atezolizumab1200mgq3wB组Nsq:顺铂/卡铂+培美曲塞dSq:顺铂/卡铂+吉西他滨e4或6个周期Atezolizumab1200mgq3wNsq:培美曲塞Sq:最佳支持治疗PD或丧失临床获益PD生存随访R1:1维持治疗(不允许交叉)PD-L1表达情况38.6%TC3或IC335.4%59.9%TC2/3或IC2/358.5%100%TC1/2/3或IC1/2/3100%注：aTC或IC中PD-L1表达≥1%(VENTANASP142IHCassay).bTC1/2/3和任意ICvsTC0和IC1/2/3.cWT人群包括554例患者.d

顺铂75mg/m2或卡铂曲线下面积(AUC)6+培美曲塞500mg/m2IVq3w.e

顺铂75mg/m2+吉西他滨1250mg/m2或卡铂AUC5+吉西他滨1000mg/m2IVq3w.fWT人群排除了EGFR+和/或

ALK+NSCLC患者IC,肿瘤浸润免疫细胞;IHC,免疫组化;nsq,非鳞状;PD,疾病进展;q3w,每3周一次;R,随机;sq,鳞状;TC,肿瘤细胞;WT,野生型.Spigel,etal.ESMO2019.abstractLBA78.Atezolizumab使PD-L1高表达人群死亡风险降低41%OS(%)处于风险患者数量Atezolizumab化疗月Atezolizumab化疗删失中位OS：13.1个月(95%CI:7.4,16.5)中位OS：20.2个月(95%CI:16.5,NE)HR,0.59(95%CI:0.40,0.89);P=0.0106TC3或IC3人群：Atezolizumabvs化疗显著延长OS，死亡风险降低41%OS(%)处于风险患者数量Atezolizumab化疗月Atezolizumab化疗删失TC2/3或IC2/3人群：Atezolizumabvs化疗死亡风险降低28%中位OS：14.9个月(95%CI:10.8,16.6)中位OS：18.2个月(95%CI:13.3,NE)HR,0.72(95%CI:0.52,0.99);P=0.0416OS(%)处于风险患者数量Atezolizumab化疗月Atezolizumab化疗删失TC1/2/3或IC1/2/3人群：Atezolizumabvs化疗OS呈延长趋势，但无统计学差异中位OS：14.1个月(95%CI:11.0,16.6)中位OS：17.5个月(95%CI:12.8,23.1)HR,0.83(95%CI:0.65,1.07);P=0.1481PD-L1表达定义：TC3或IC3：TCs中PD-L1表达≥50%(TC3)或ICs中PD-L1

表达占肿瘤面积的比例≥10%(IC3)；TC2/3或IC2/3：TCs中PD-L1表达≥5%(TC2/3)或ICs中PD-L1表达占肿瘤面积的比例≥5%(IC2/3)；TC1/2/3或IC1/2/3：TCs中PD-L1表达≥1%(TC1/2/3)或ICs中PD-L1表达占肿瘤面积的比例≥1%(IC1/2/3)Spigel,etal.ESMO2019.abstractLBA78.PD-L1高表达人群中，Atezolizumab在各亚组OS获益一致在PD-L1高表达人群中，Atezolizumab在各亚组的获益总体一致在男性、当前/既往吸烟者、非鳞NSCLC及ECOGPS0分亚组人群中，OS获益显著Spigel,etal.ESMO2019.abstractLBA78.Atezolizumab单药治疗PD-L1表达阳性患者的PFS获益显著PFS(%)月Atezolizumab化疗删失中位PFS：5.0个月(95%CI:4.2,5.7)中位PFS：8.1个月(95%CI:6.8,11.0)HR,0.63(95%CI:0.45,0.88);P=0.0070处于风险患者数量Atezolizumab化疗TC3或IC3人群：Atezolizumabvs化疗，疾病进展风险降低37%PFS(%)处于风险患者数量Atezolizumab化疗月Atezolizumab化疗删失TC2/3或IC2/3人群：Atezolizumabvs化疗，疾病进展风险降低33%中位PFS：5.5个月(95%CI:4.4,5.7)中位PFS：7.2个月(95%CI:5.6,8.7)HR,0.67(95%CI:0.52,0.88);P=0.0030处于风险患者数量Atezolizumab化疗TC1/2/3或IC1/2/3人群：Atezolizumabvs化疗，疾病进展风险降低23%PFS(%)月Atezolizumab化疗删失中位PFS：5.5个月(95%CI:4.6,5.7)中位PFS：5.7个月(95%CI:5.5,7.2)HR,0.77(95%CI:0.63,0.94);P=0.0104Atezolizumab

是首个在PD-L1高表达晚期NSCLC人群中一线单药优于化疗的PD-L1抗体Spigel,etal.ESMO2019.abstractLBA78.帕博利珠单抗单药治疗PD-L1TPS≥50%患者的5年OS率高于TPS<50%患者，对比化疗的结果仍有待评估帕博利珠单抗单药一线治疗中国PD-L1高表达(>50%)晚期NSCLC患者显示OS获益；但在PD-L11%-49%亚组患者中无显著获益再次验证了PD-L1高表达人群可以从免疫单药治疗获益：Atezolizumab治疗PD-L1高表达晚期NSCLC患者的疗效显著优于化疗OS显著延长7个月(20.2vs.13.1月)，死亡风险降低41%(HR0.59)中位PFS延长3.1个月(8.1vs.5.0月)，降低疾病进展风险37%(HR0.63%)免疫单药治疗新进展小结IMpower110KEYNOTE-001KEYNOTE-042KEYNOTE-189：

帕博利珠单抗+化疗方案在各PD-L1亚组人群中均可观察到获益关键入组标准未经治疗的IV期非鳞NSCLC无敏感的EGFR或者ALK突变ECOGPS0或者1分层因素PD-L1表达顺铂vs卡铂)吸烟史(从不vs既往/现在)帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂或顺铂Q3W，治疗4个周期安慰剂+培美曲塞+卡铂或顺铂Q3W，治疗4个周期N=410N=206帕博利珠单抗+培美曲塞Q3W安慰剂+培美曲塞帕博利珠单抗200mgQ3W最多治疗35个周期R(2:1)PD时允许交叉治疗PFS2分析的原理(根据EMA)旨在评估维持治疗的疗效旨在评估交叉治疗对OS的影响旨在评估治疗阳性或阴性结果是否影响后线治疗的疗效治疗1

治疗2停止治疗PFSPFS2OS死亡ShirishM.Gadgeel,etal.ASCO2019.Abstract9013.帕博利珠单抗+化疗一线治疗的PFS及OS获益显著总体人群(ITT)中PFS的KM曲线总体人群(ITT)中OS的KM曲线PFS(%)时间(月)41032626619714911991542810处于风险患者数量1024个月时PFS率20.5%1.5%中位PFS(95%CI)9.0个月(8.1-9.9)4.9个月(4.7-5.5)20614281503120831000OS(%)时间(月)4103773463162832562341447928处于风险患者数量2012个月时OS率70.0%48.1%24个月时OS率45.5%29.9%中位OS(95%CI)22.0个月(19.5-25.2)10.7个月(8.7-13.6)20618314911599827245261000事件数HR(95%CI)帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类74.1%0.48(0.40-0.58)安慰剂+培美曲塞+铂类92.2%事件数HR(95%CI)帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类52.0%0.56(0.45-0.70)安慰剂+培美曲塞+铂类69.9%12个月时PFS率38.8%16.8%ShirishM.Gadgeel,etal.ASCO2019.Abstract9013.帕博利珠单抗+化疗一线治疗各PD-L1亚组的OS均获益显著

但随PD-L1表达水平下降，中位生存期越短TPS≥50%TPS

1-49%TPS<1%事件数HR(95%CI)帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类43.9%0.59(0.39-0.88)安慰剂+培美曲塞+铂类60.0%事件数HR(95%CI)帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类52.3%0.62(0.42-0.92)安慰剂+培美曲塞+铂类69.0%事件数HR(95%CI)帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类59.1%0.52(0.36-0.74)安慰剂+培美曲塞+铂类81.0%ShirishM.Gadgeel,etal.ASCO2019.Abstract9013.特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药患者

显示一定抗肿瘤活性2019年7月25日，12周确认的ORR为：32.5%经确认的ORR：50.0%总缓解情况：20例患者PR，15例患者SD(包括1例uPR)DCR：87.5%；中位DOR：7.0个月

患者

事件

删失

中位PFS4023177.0monthsPD-L1*数量

事件

删失

中位PFSPD-L1+2010108.3mPD-L1-181265.7mPFS(根据RECISTv1.1)TMB**数量

事件

删失

中位PFS高8447.1m低2616105.6m*:PD-L1+，TPS≥1%;PD-L1-

,TPS＜1%NS：无显著性**:TMB测定采用全外显子组测序。TMB临界值：高于4.6Muts/Mb的20%；TMB-高，≥4.6Muts/Mb；TMB-低，＜4.6Muts/Mb突变

数量

事件

删失

中位PFSL858R17987.1mEx19del231495.1m删失PFS率时间(月)时间(月)时间(月)时间(月)90%(36/40)患者与基线相比，靶病灶减少60%(24/40)患者靶病灶减少超过30%J.Zhang,etal.2019WCLC,abstractMA11.06.OS率(%)随机开始后时间(月)处于风险患者数化疗卡瑞利珠单抗+化疗化疗卡瑞利珠单抗+化疗卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC

PFS(BIRC评估)/OS显著优于化疗*Stratifiedbysexandsmokingstatus.PFS率(%)随机开始后时间(月)卡瑞利珠单抗+化疗化疗处于风险患者数化疗卡瑞利珠单抗+化疗卡瑞利珠单抗+化疗化疗事件，n(%)94(45.9)110(53.1)中位值(95%CI)，月11.3(9.5‒NR)8.3(6.0‒9.7)HR(95%CI)0.61(0.46‒0.80)Log-rank，单侧P*0.0002卡瑞利珠单抗+化疗化疗事件，n(%)63(30.7)79(38.2)中位值(95%CI)，月NR(17.1‒NR)20.9(14.2‒NR)HR(95%CI)0.72(0.52‒1.01)Log-rank，单侧P*0.0272卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂可成为晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的新选择C.Zhou,etal.2019WCLC,abstractOA04.03.CheckMate227：

PD-L1阴性人群可以从双免疫联合治疗中获益数据库关闭时间:2019年7月2日,主要终点最短随访:13.0个月关键纳入标准IV期或复发性NSCLC既往未接受系统治疗无已知的敏感性EGFR/ALK

变异无未经治疗的CNS转移ECOGPS0–1分层因素：SQvsNSQ纳武利尤单抗3mg/kgQ2W

Ipilimumab1mg/kgQ6Wn=396以组织学分型为基础的化疗bn=397纳武利尤单抗240mgQ2Wn=396N=1189R1:1:1PD-L1表达≥1%PD-L1表达<1%N=550纳武利尤单抗3mg/kgQ2W

Ipilimumab1mg/kgQ6Wn=187以组织学分型为基础的化疗bn=186纳武利尤单抗360mgQ3W+

以组织学分型为基础的化疗bn=177R1:1:1治疗至疾病进展、不可接受的毒性或免疫治疗达2年Part1aPart1b纳武利尤单抗+ipilimumabvs化疗的主要复合终点：TMB≥10mut/Mb患者的PFSPD-L1–选择性人群的OS次要终点(PD-L1分层):PFS:PD-L1<1%亚组中NIVO+化疗vs化疗OS:PD-L1<1%亚组中NIVO+化疗vs化疗OS:PD-L1≥50%亚组中NIVOvs化疗SolangePeters,etal.ESMO2019.abstract7128.PD-L1<1%人群中，

NIVO+IPI的OS和TRAEs均优于NIVO+化疗SolangePeters,etal.ESMO2019.abstract7128.PD-L1<1%患者中，NIVO+IPI的OS显著优于NIVO+化疗和化疗组在PD-L1<1%人群中，对比NIVO+IPI组和NIVO+化疗组常见的TRAEs结果显示：NIVO+IPI组的恶心、贫血、疲劳、食欲下降、便秘、中性粒细胞减少症、呕吐、中性粒细胞计数减少等TRAEs发生率低于NIVO+化疗组NIVO+IPI组的皮疹发生率与NIVO+化疗组相当NIVO+IPI组的腹泻发生率高于NIVO+化疗组无论PD-L1状态如何，NIVO+IPI的OS显著优于化疗免疫联合治疗新进展小结KEYNOTE-189更新结果显示帕博利珠单抗+化疗方案在all-comer人群中获益一致，但随PD-L1表达水平下降中位生存期逐渐降低国产创新药物，特瑞普利单抗联合化疗的疗效已获得初步证实，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的PFS/OS显著优于化疗CheckMate227研究结果显示，PD-L1<1%人群中，NIVO+IPI的OS和TRAEs均优于NIVO+化疗免疫联合化疗新进展双免疫联合新进展主要终点：(PD-L1TC≥25%*)OS(DvsCT)OS(D+TvsCT)PFS(D+TvsCT)关键次要终点：不同bTMB&tTMB的OSMYSTIC未达到主要研究终点（2018ESMO-IO)，此次报道亚组探索性分析biomarker数据，入组人群样本量有限，需要更进一步的研究MYSTIC研究设计：多中心、开放标签、III期研究Durvalumab+tremelimumab

(n=372)D20mg/kgq4w直至疾病进展

+T1mg/kgq4w最多4次给药含铂化疗

(n=372)紫杉醇+卡铂或吉西他滨+顺铂/卡铂

(鳞癌)

或培美曲塞+顺铂/卡铂(非鳞癌)†

最多6个走起Durvalumab

(n=374)20mg/kgq4w直至疾病进展IV期NSCLC患者未经选择(即无论PD-L1状态如何均可入组)EGFR–/ALK–ECOGPS

0/1既往未接受过免疫治疗和化疗参与随机N=11181:1:1R*2年化疗=15-20%;ARD=绝对风险差异；NNT=需要治疗的数量MYSTIC未证实TMB与Durvalumab疗效具有相关性1.RizviNA,etal.2019ASCOAbstract9016.2.GaronEB,etal.2019ASCOAbstract9048.3.RizviNA,etal.2019ASCOAbstract9016.Durvalumab在不同bTMB亚组的OS获益相似40(7)

1.40(0.68–2.95)132(24)

1.07(0.72–1.58)232(43)

1.08(0.80–1.45)328(61)

0.92(0.72–1.17)394(73)

0.93(0.74–1.16)bTMB(mut/Mb)<4<8<12<16<20Durvalumab更优

化疗更优n(%) HR(95%

CI)0.25 0.5 1.02.5与化疗相比，随着bTMB水平升高，Durvalumab治疗患者OS的HRs相似

bTMB(mut/Mb)

n(%)

HR(95%

CI)≥4

501(93)

0.83(0.68–1.01)≥8

409(76)

0.80(0.65–1.00)≥12

309(57)

0.72(0.56–0.93)≥16

213(39)

0.80(0.59–1.08)≥20

147(27)

0.72(0.50–1.05)Durvalumab更优化疗更优0.25 0.5 1.02.5RizviNA,etal.2019ASCOAbstract9016.B-F1RST：

bTMB与Atezolizumab治疗的疗效具有正相关性KimES,etal.2018ESMO.Abstract.LBA55.ⅢB-ⅣAa期局部晚期或转移性NSCLC(任何组织学亚型；N=152b)纳入标准可评估的疾病(RECISTv1.1)ECOGPS0/1首次接受免疫治疗PD-L1未经选择提供血液c排除标准敏感的EGFR突变或ALK重排需要接受治疗的活性脑转移Atezolizumab1200mgIVq3w直到PD，出现不可接受的毒性或丧失临床获益首次分析所有至少6个月随访的入组患者预先设定的bTMB临界值为16主要复合终点研究者评估的ORR(RECISTv1.1)生物标志物终点：研究者评估的PFS(RECISTv1.1)次要终点安全性和研究者评估疗效(DOR和OS)a分期基于IASLC肺癌TNM分期(第八版).JTO2015.b共纳入患者n=153例，其中1例患者未接受治疗，未包括在ITT人群中.c组织活检可选MarkA.Socinski,etal.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2019bTMB临界值越高ORR越高ITT人群中的ORR为17.1%(95%CI：11.5-24.1)在ITT人群中有1例体细胞等位基因突变最大频率(MSAF)<1%患者达到完全缓解(CR)当bTMB临界值≥16时高bTMBvs.低bTMB的ORR=35.7%(95%CI:20.8-53.0)vs.5.5%(95%CI：2.2-11.2)；P＜0.0001高bTMBvs.低bTMB的中位缓解持续时间=10.2个月(95%CI：5.5-16.3)vs.18.7个月(95%CI：NE)数据截止日期：2019年5月14日.最短中位随访：18个月PR，部分缓解aORR在非-BEP人群中(MSAF＜1%)为37.9%(n=29)

临界值≥10临界值≥16临界值≥20ORRP=0.033P<0.0001P<0.0001PRCRbTMB亚组MarkA.Socinski,etal.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2019bTMB临界值≥16时，高bTMB组的中位PFS及OS呈延长趋势PFS(%)OS(%)处于风险患者数量处于风险患者数量不同bTMB评分亚组的PFS不同bTMB评分亚组的OS月月bTMB临界值≥16可能是评估Atezolizumab单药治疗的潜在生物标志物MarkA.Socinski,etal.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2019KEYNOTE-010/042：高tTMB亚组中，

帕博利珠单抗单药治疗的PFS/OS获益显著KEYNOTE-010研究中有253例组织TMB(tTMB)可评估的患者，其中tTMB≥175个突变/外显子组的患者占52.2%，<175的患者占47.8%结果显示，tTMB≥175亚组中，帕博利珠单抗vs化疗的PFS/OS获益显著KEYNOTE-042研究中有793例组织tTMB可评估的患者，其中tTMB≥175个突变/外显子组的患者占43.5%，<175的患者占56.5%结果显示，tTMB≥175亚组中，帕博利珠单抗vs化疗的PFS/OS获益显著高tTMB水平可能与帕博利珠单抗单药治疗的PFS/OS改善具有潜在相关性HerbstRetal.ESMO2019abstractLBA79.KEYNOTE-189/407：

tTMB与帕博利珠单抗+化疗的OS无显著相关性KEYNOTE-189研究中有293例组织TMB(tTMB)可评估的患者，其中tTMB≥175个突变/外显子组的患者占46%，<175的患者占54%结果显示，tTMB<175亚组中，帕博利珠单抗+化疗vs化疗的OS获益显著，但tTMB≥175亚组无显著获益KEYNOTE-407研究中有312例组织tTMB可评估的患者，其中tTMB≥175个突变/外显子组的患者占52%，<175的患者占48%结果显示，tTMB≥175和<175亚组中，帕博利珠单抗+化疗vs化疗的OS均无显著获益tTMB水平与帕博利珠单抗联合化疗的OS获益无显著相关性HerbstRetal.ESMO2019abstractLBA80.免疫治疗优势人群探索小结MYSTIC研究结果显示，随着bTMB水平升高，Durvalumabvs化疗OS的HRs相似，未证实bTMB与OS的相关性B-F1RST是首个前瞻性评估bTMB作为接受1LAtezolizumab单药治疗NSCLC患者的预测生物标志物的研究；最终分析结果表明，bTMB临界值设定为≥16时，高bTMB亚组中Atezolizumab单药的ORR、PFS、OS均呈改善趋势KEYNOTE-010/042结果显示，tTMB≥175亚组帕博利珠单抗治疗PFS/OS获益更高KEYNOTE-189/407结果显示，tTMB≥175或<175亚组中，OS均无获益，表明tTMB水平与帕博利珠单抗联合化疗的PFS/OS获益无显著相关性TMB的潜在价值主要内容驱动基因阴性NSCLC免疫治疗研究进展免疫单药治疗新进展免疫联合治疗新进展免疫治疗优势人群探索驱动基因阴性NSCLC抗血管生成治疗研究进展E5508研究结果COMPASS研究结果中国创新药研究进展抗血管联合免疫为驱动基因阴性NSCLC指明新方向ECOG-ACRIN5508：

贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗疗效优于单药维持治疗分层因素：性别对诱导治疗的最佳反应(CR/PRvsSD)分期(IIIBvsIV-M1avsIV-M1bvs复发)吸烟状态(从未vs既往)关键纳入标准：晚期非鳞NSCLCPS0/1既往未接受化疗无贝伐珠单抗禁忌症允许纳入经治疗的脑转移患者伴/未伴可评估的疾病正常骨髓、肝、肾功能签署知情同意书随机分组卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4个周期N=1516CR/PR/SD贝伐珠单抗N=287培美曲塞N=294贝伐珠单抗+培美曲塞N=293剂量信息：卡铂AUC=6紫杉醇：200mg/m2培美曲塞：500mg/m2贝伐珠单抗：15mg/kg主要终点：总生存期(从随机分组算起)次要终点：PFS(从随机分组算起)缓解率(RECIST1.1)安全性(CTCAEv4.0)SureshS.Ramalingam,etal.ASCO2019.Abstract9002.PFS率随机分组后时间(月)贝伐珠单抗培美曲塞联合HRvs贝伐珠单抗97.5%CI-0.85(0.69-1.03)0.67(0.55-0.82)双边检验P值-0.06<0.001OS率随机分组后时间(月)贝伐珠单抗培美曲塞联合HR

vs贝伐珠单抗97.5%CI-0.86(0.70-1.07)0.90(0.73-1.12)双边检验P值-0.120.28贝伐珠单抗+培美曲塞维持显著提高PFS诱导期缓解率为30%，中位OS为13.1个月；维持治疗期贝伐珠单抗、培美曲塞及联合治疗组的缓解率分别为13%、19%和21%中位PFS贝伐珠单抗：4.2个月培美曲塞：5.1个月联合：7.5个月中位OS贝伐珠单抗：14.4个月培美曲塞：15.9个月联合：16.4个月SureshS.Ramalingam,etal.ASCO2019.Abstract9002.COMPASS进一步验证了E5508研究结果诱导期治疗方案：卡铂(AUC6)+培美曲塞(500mg/m2)+贝伐珠单抗(15mg/kg)，同时联合维生素支持治疗，每3周一次，治疗4个周期维持期治疗方案：贝伐珠单抗(15mg/kg)，每3周一次，治疗至PD贝伐珠单抗(15mg/kg)+培美曲塞(500mg/m2)，同时联合维生素支持治疗，每3周一次，治疗至PDIII期WJOG5610L研究既往未接受过治疗的IIIB/IV期、EGFR野生型非鳞NSCLC卡铂-培美曲塞+贝伐珠单抗q3w，N=775贝伐珠单抗q3w，N>310贝伐珠单抗+培美曲塞q3w，N>310R4个周期诱导治疗PDPD主要终点：随机分组后的OS次要终点：PFS首次注册登记后的OS和PFS安全性分层因素：研究中心组织学分型随机分组时的应答情况TakashiSeto,etal.ASCO2019.Abstract9003.贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗可显著PFSPFSOS率(%)OS事件数中位OS，月2年OS率，%贝伐珠单抗240/29519.639.5贝伐珠单抗+培美曲塞230/29923.347.8HR：0.87(95%CI：0.73-1.05)，P=0.069事件数中位PFS，月0.5年PFS率，%贝伐珠单抗292/2954.031.9贝伐珠单抗+培美曲塞290/2995.747.0HR：0.67(95%CI：0.57-0.79)，双边检验P<0.001随机分组后的中位随访时间为59.9个月(95%CI：56.4-62.5个月)PFS率(%)随机分组后时间(月)处于风险患者数量

295944021105100000000

2991407845291814107553200

随机分组后时间(月)处于风险患者数量

29526921116011599825943342111630

2992742181831391068667473527211340

TakashiSeto,etal.ASCO2019.Abstract9003.亚组分析显示，贝伐珠单抗+培美曲塞

在<70岁及EGFR野生型亚组中的生存获益更佳<70岁EGFR野生型事件数中位OS，月1年OS率，%2年OS率，%贝伐珠单抗218/26518.870.138.7贝伐珠单抗+培美曲塞207/27423.373.947.8HR：0.82(95%CI：0.68-0.99)，双边检验P=0.041事件数中位OS，月1年OS率，%2年OS率，%贝伐珠单抗179/21719.774.638.9贝伐珠单抗+培美曲塞163/21823.774.249.5HR：0.79(95%CI：0.64-0.98)，双边检验P=0.030TakashiSeto,etal.ASCO2019.Abstract9003.OS率(%)随机分组后时间(月)处于风险患者数量贝伐珠单抗贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗OS率(%)随机分组后时间(月)处于风险患者数量贝伐珠单抗贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗140101168127贝伐珠单抗±培美曲塞维持治疗进展小结E5508/COMPASS研究结果进一步证明贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持PFS优于单药维持COMPASS研究结果证明在年龄<70岁及EGFR野生型亚组中，贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗OS获益E5508/COMPASS直到2019年3月21日，根据RECIST1.1对30例入组患者的疗效进行评估18例患者实现了PR(全部经过确认)，11例患者实现了SD，仅有1例患者发展为疾病进展客观缓解率为60.0%，疾病控制率为96.7%B.Han,etal.2019WCLC,abstractP1.01-95.最佳缓解情况数量CR0PR18/30(60.0%)SD11/30(36.7%)PD1/30(3.3%)ORR,

n/N(%)18/30(60.0%)DCR,

n/N(%)29/30(96.7%)安罗替尼+化疗组的靶病变反应与基线相比，靶病变尺寸的最佳改变(%)安罗替尼联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者具有潜在疗效B.Han,etal.2019WCLC,abstractP1.01-95.安罗替尼治疗晚期NSCLC的不良反应种类繁多且不可预期AE全部数量总发生率，%AE等级1级2级3级4级数量%数量%数量%数量%白细胞减少症301002376.67620.0013.3300.00血小板计数减少2996.671963.33413.33310.00310.00高三酸甘油脂血症2066.671240.00516.67310.0000.00咽痛1963.331136.67826.6700.0000.00高血糖1653.331446.6726.6700.0000.00高血压1550.001033.33516.6700.0000.00高胆固醇血症1343.331136.6726.6700.0000.00贫血1240.001033.3326.6700.0000.00口腔黏膜炎1136.6713.33826.6726.6700.00高尿酸血症1033.33930.0000.0013.3300.00血尿826.67826.6700.0000.0000.00疲劳723.33723.3300.0000.0000.00丙氨酸转氨酶升高620.00516.6713.3300.0000.00碱性磷酸酶升高516.67516.6700.0000.0000.00心电图QT间期延长516.67516.6700.0000.0000.00便秘413.33413.3300.0000.0000.00窦性心动过速413.33413.3300.0000.0000.00恶心413.33413.3300.0000.0000.00厌食413.33413.3300.0000.0000.00D-二聚体升高310.00310.0000.0000.0000.00GGT升高310.00310.0000.0000.0000.00乳酸脱氢酶升高310.00310.0013.3300.0000.00血痰310.00310.0000.0000.0000.00B.Han,etal.2019WCLC,abstractP1.01-95.最常见的3级不良反应是血小板减少症(10%)、高三酸甘油脂血症(10%)和口腔黏膜炎(6.67%)3例患者出现4级血小板减少症(10%)，且全部为吉西他滨组主要内容驱动基因阴性NSCLC免疫治疗研究进展免疫单药治疗新进展免疫联合治疗新进展免疫治疗优势人群探索驱动基因阴性NSCLC抗血管生成治疗研究进展E5508研究结果COMPASS研究结果中国创新药研究进展抗血管联合免疫为驱动基因阴性NSCLC指明新方向IMpower150：首个证实ABCP方案在肝转移/EGFR突变亚组人群中有显著PFS和OS获益的III期研究IMpower150(NCT02366143)是一项随机、开放标签、国际性、III期研究，旨在评估atezolizumab+卡铂+紫杉醇(ACP)或atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP)vs贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(BCP)用于未接受过化疗的转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性意向治疗(ITT)人群纳入1202例患者；基线时伴肝转移是一种不良预后因子，因此，作为分层因素进行亚组分析IHC：免疫组化；IV：静脉注射；PD：疾病进展；q3w：每3周1次；R：随机；RECIST：实体瘤疗效评估标准a.敏感性EGFR突变或ALK重排的患者必须接受一种或多种获批的靶向治疗后发生疾病进展或不耐受；b.Atezolizumab:1200mgIVq3w；c.卡铂：AUC6IVq3w；d.紫杉醇200mg/m2IVq3w；e.贝伐珠单抗15mg/kgIVq3w既往未接受化疗的Ⅳ期或复发转移性非鳞NSCLCa有可用的肿瘤组织进行生物标志物检测任何PD-L1IHC状态分层因素：性别、PD-L1IHC表达、肝转移N=1202Atezolizumabb+卡铂c+紫杉醇d(ACP)4或6个周期Atezolizumabb+贝伐珠单抗e+卡铂c+紫杉醇d(ABCP)4或6个周期贝伐珠单抗e+卡铂c+紫杉醇d(BCP)4或6个周期AtezolizumabbAtezolizumabb+贝伐珠单抗e贝伐珠单抗维持治疗(不允许交叉治疗)Atezolizumab治疗至疾病进展(RECISTv1.1)或丧失临床获益和/或贝伐珠单抗治疗至疾病进展(RECISTv1.1)生存期随访R1:1:1MarkA.Socinski,etal.ASCO2019.Abstract9012.BCP联合atezolizumab

可显著改善伴肝转移患者的ORR和DORORRmDOR与BCP方案相比，ABCP方案治疗伴肝转移的患者均显示更高的ORR和更持久的DORORR(%)n=515256差异：19.7(95%CI:–0.75,40.18)差异：14.2(95%CI:33.65,5.35)DOR(月)n=21431HR,0.68(95%CI:0.33,1.40)HR,0.39(95%