第四章：5实验性研究设计

1主要内容概述随机对照试验(RCT)自身前后对照试验交叉试验序贯试验第一页，共40页。2JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–坏血病(1747)开创了流行病学临床试验的先河第二页，共40页。318世纪经典的人群流行病学实验研究

JamesLindvitC与坏血病

GeorgeBaker铅与腹绞痛

GoldergervitB与糙皮病1919年实验流行病学方法英国Topley第三页，共40页。4实验流行病学是按随机分配的原则，将实验人群分为实验组和对照组；实验组人为地给予某种因子或措施；对照组不给予所研究的因子或措施；随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。定义第四页，共40页。5对照的原则随机的原则盲法的原则均衡原则（基线资料可比性）基本原则重复的原则第五页，共40页。6实验组有效研究对象未患病者对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随机化

个体分组试验研究的结构示意图第六页，共40页。7出现结局选择社区未出现结局出现结局未出现结局测定基线值现场随机对照试验研究的结构示意图随机选择实验组和对照组实验组（有干预）对照组（无干预）第七页，共40页。8实验组有效研究对象

病人对照组研究方向时间无效有效无效干预措施随机化

临床试验研究的结构示意图安慰剂第八页，共40页。9真实验（trueexperiment）具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是实验性研究的基本特征

1．是实验法非观察法，前瞻性研究

2．必须遵循随机化原则

3．必须设立严格的平行对照组

4．必须有干预措施治疗某病的药物预防某病的疫苗人群干预的方法第九页，共40页。10随机对照试验（RCT）概念：随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)，是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观测试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价。第十页，共40页。11设计模式：随机对照试验（RCT）源人群合格者不合格者不愿意参加者愿意参加者随机分配治疗组对照组随访随访比较结果第十一页，共40页。12设计模式：随机对照试验（RCT）第十二页，共40页。13历史：1926年Fisher首次提出，应用于农业试验1946年被应用于临床试验链霉素治疗肺结核免疫措施对百日咳的治疗效果近几十年来得到迅速发展现已成为评价干预措施效果的金标准或标准方案随机对照试验（RCT）第十三页，共40页。公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。第十四页，共40页。试验对象：对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。分组：55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。随机分组方法：基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准时，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信箱，信封中的卡片将决定病人分配的组别，这一信息同时反馈到随机分组中心登记备案。第十五页，共40页。实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人。通常他们和链霉素组病例不住同一个房间。治疗组治疗措施：链霉素组病例每天接受一日4次（每隔6小时一次）共计2g的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中止的病例。结果：6个月后，对照组的病死率为27%（13/50），而链霉素组的病死率为7%（4/55），证明了链霉素对肺结核的治疗效果。第十六页，共40页。17成功的例子与局限：既往认为有效的治疗措施经RCT证实无效：异丁嗪病理生理机制推论有效的治疗措施，经RCT证实无效或有害心肌梗死患者使用I类抗心率失常药问题；短效钙拮抗剂降压问题其他类型的临床试验可能夸大或缩小治疗措施的效果单个RCT的局限多中心系统综述(systematicreview)随机对照试验（RCT）第十七页，共40页。18设计原则和特点：研究对象随机分配入组，避免选择性偏倚增强组间可比性试验对象的特点：诊断标准明确，有益无害，知情同意试验的同步性，条件的一致性试验同期进行，时间的一致性研究结果在试验结束时方可获得保证统计分析结果的真实性：统计学意义与临床意义随机对照试验（RCT）第十八页，共40页。19结果分析模式：随机对照试验（RCT）第十九页，共40页。20优点：是前瞻性试验研究，为检验假设最有力的方法；随机化分组使得组间均衡，尽可能地排除混杂偏倚，可比性好；研究对象有严格的纳入标准和排除标准，观察指标和判断标准统一，加上盲法的应用，减少了测量偏倚。缺点：研究的结论代表性受限；安慰剂作为对照易出现医德问题；知情同意原则，增加了试验的难度。

随机对照试验（RCT）第二十页，共40页。21目的病例选择分组举例第二十一页，共40页。22治疗方法疗效判定举例第二十二页，共40页。23疗效评价不良反应举例第二十三页，共40页。24结论举例第二十四页，共40页。25自身前后对照试验自身前后对照试验(before-afterstudyinthesamepatient)，是指同一组病人先后接受两种不同的治疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别。第二十五页，共40页。26自身前后对照试验设计模式：第二十六页，共40页。27自身前后对照试验设计的优点可比性好；节约一半的样本量；较少伦理学问题。设计的缺点依从性较差；影响研究结果；易产生信息偏倚；可能导致结果不同。第二十七页，共40页。28自身前后对照试验应用范围：适用于慢性、稳定或复发性疾病，如高血压、高血脂、糖尿病、哮喘、风湿和类风湿病等。结果的统计分析：(配对t检验或配对χ2检验)第二十八页，共40页。29交叉试验概念：交叉试验(cross-overdesign)指研究中首先将研究对象随机分为甲、乙两组，在第一阶段甲组为试验组，乙组为对照组，分别采用试验和对照措施进行观察，此阶段结束后经过一个洗脱期，再进入第二个阶段。此时两组的治疗措施对换，即甲组作为对照组，乙组作为试验组，全部研究工作结束后再评价疗效。第二十九页，共40页。30交叉试验设计模式：第三十页，共40页。31交叉试验应有交叉对照设计时，应具备的条件两组病人的病期在试验期内是稳定的研究对象应随机分组，以保证组间的均衡和可比药物在短期内只能改善症状，而不能根治疾病。应用范围交叉对照试验多用于临床疗效研究和评价，多适用于慢性症状、体征反复出现的疾病的治疗，如溃疡病、支气管哮喘、高血压病等。第三十一页，共40页。32交叉试验优点：设计方案简便易行。既可消除个体差异，又可节约样本量。可确切地评价每一个研究对象对不同措施的反应。第三十二页，共40页。33交叉试验缺点：难以保证研究对象进入第二阶段时的病情与第一阶段治疗前的病情相一致。有时病人经过第一阶段的治疗后，已经好转或死亡，无法进入第二阶段的治疗。应用范围受限，不适用于急性重症病人，或不允许停止治疗（洗脱期）让病情恢复到第一阶段前的状态，如心衰、昏迷和休克等。足够长的洗脱期可能对病人不利。如果洗脱期时间较长，依从性难以保证。第三十三页，共40页。34序贯试验序贯试验(sequentialtrial)又称序贯分析，与一般临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，循序而连贯地进行，直至出现规定的结果便适可而止结束试验，所以称之为序贯试验。第三十四页，共40页。35序贯试验特点：不必事先凑足样本量，可节省30％－50％的样本量。序贯试验是将一对对研究对象的试验结果，首尾相接的进行比较分析，这就非常适合临床病人是陆续就诊的特点。第三十五页，共40页。36序贯试验应用：在临床疗效研究中，适合易显疗效的病症，例如大叶性肺炎等。如果试验用药价钱昂贵或来源较少，也可选择此序贯试验设计。在灵长类动物实验中，因成本高，条件不允许成组进行比较，可以选用序贯试验方法。第三十六页，共40页。37试验条件能较快获得结果的试验：在临床试验中，要求获得一个试验结果所需的时间小于后一个病例加入试验所间隔的时间。否则，虽能节约试验对象，却不能节约时间；仅以单一指标作结论依据的试验；根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的试验序贯试验第三十七页，共40页。38设计类型：质反应与量反应：质反应性序贯试验指观察指标是计数资料的序