2型糖尿病患者早期口服药强化治疗方案-final-2

目录中国2型糖尿病现状及特点早期强化治疗的意义早期强化治疗治疗方案选择早期口服药强化治疗的证据第一页，共31页。高患病率及未诊断率，低诊疗率及达标率糖尿病的“三率”偏低XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

成人患者：1亿1390万知晓人数3428.4万接受治疗人数2940.5万控制人数1160万知晓率，治疗率，控制率仅分别为30.1%，25.8%，39.7%近65%的T2DM患者HbA1c未达标*2009-2011年，中华医学会糖尿病学分会“2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查”7%≤HbA1c<8%8%≤HbA1c<9%HbA1c≥9%HbA1c达标标准：HbA1c<7.0%不达标64.72%第二页，共31页。糖尿病死亡率逐年下降，预期寿命更长中国死亡率监测系统显示，2006-2012年中国糖尿病死亡率呈总体下降趋势；女性患者死亡率高于男性与农村患者相比，城市地区的糖尿病患者死亡率更高；就全国范围而言，东北地区的死亡率最高ZhouM,etal.BMCPublicHealth.2015Jul10;15：633中国糖尿病死亡率变化趋势总计城市男性农村女性200620072008200920102011201281012141618202224死亡率（1/100,000）2012年糖尿病总死亡率为13.78/100,000例第三页，共31页。糖尿病并发症加重中国糖尿病患者的经济负担糖尿病患者每次住院费用为5307.8RMB，4个及以上并发症患者住院费用为7700.8元，是无并发症患者的1.8倍

贺明娟.糖尿病并发症对患者住院费用的影响.中国糖尿病杂志，2014,24（21）：3153-3158糖尿病并发症个数对住院费用的影响中位住院费用（元）P<0.001(2622.6,5708.6)(3232.3,7153.3)(3658.5,7680.3)(4562.2,11125.8)(5122.0,10507.3)并发症个数第四页，共31页。中国2型糖尿病治疗正面临严峻的挑战如何有效改善患者远期转归是当务之急第五页，共31页。中国新诊断糖尿病患者的

HbA1c、FPG、PPG水平较高对中国223,114例新诊断2型糖尿病患者的调查显示，患者的HbA1c、FPG、PPG均较高LongyiZengMD,PhD

.ShortTermIntensiveInsulinTherapyinPatientswithNewlyDiagnosedType2Diabetes.2015ADA7.011.1新诊断2型糖尿病患者的平均HbA1c，FPG和2hPPG第六页，共31页。中国新诊断2型糖尿病患者胰岛素分泌缺陷

比胰岛素抵抗更严重我国新诊断2型糖尿病患者胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗同时存在，且胰岛素分泌缺陷更为严重安雅莉,等.中国新诊断2型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素抵抗特点调查.中华内分泌代谢杂志2008,24(3):256-260新诊断糖尿病患者以胰岛素分泌指数ΔI30/ΔG30作为早期胰岛素分泌指标ΔI30/Δ

G30=(糖负荷后30分钟的胰岛素水平一基础胰岛素水平)/(糖负荷后30分钟的血糖水平一基础血糖水平)以正糖钳夹测定胰岛素敏感性SENSEN表示胰岛素敏感指数，SEN=-ln(空腹血糖水平/空腹胰岛素水平)占比（%）以糖耐量正常者胰岛素分泌和胰岛素敏感性为100%，新诊断糖尿病患者胰岛素分泌和胰岛素敏感性的占比第七页，共31页。目录中国2型糖尿病现状及特点早期强化治疗的意义早期强化治疗治疗方案选择早期口服药强化治疗的证据第八页，共31页。β细胞功能减退和胰岛素抵抗

是2型糖尿病发展的自然病程β细胞功能减退和胰岛素抵抗共同决定T2DM的进展胰岛β细胞功能随着病程延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大Ismail-BeigiF.ArchIranMed.2012;15(4):239-246.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013β细胞功能减退是T2DM发生发展的主要原因血糖(mg/dL)相对功能(%)糖尿病前期(IFG、IGT)糖尿病病史(年)胰岛素抵抗胰岛素水平餐后血糖空腹血糖糖尿病β细胞不断衰竭第九页，共31页。多项大研究显示：越早严格控糖，降低心血管或全因死亡风险越显著HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359:1577-89ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009;360:129-390平均病程(年)研究人群强化方案8.011.510.0UKPDSADVANCEACCORDVADT新诊断2型糖尿病风险降低*：未观察微血管并发症风险变化情况磺脲类或胰岛素，或超重患者接受二甲双胍＞55岁的伴大微血管疾病或一种及以上心血管危险因素的2型糖尿病患者格列齐特缓释片40–79岁的2型糖尿病患者，

平均A1C浓度为67mmol/mol(8.3%),伴心血管事件或有心血管疾病危险因素二甲双胍、短效和长效胰岛素、磺脲类、格列奈类、TZD、阿卡波糖和肠促胰素既往胰岛素或最大剂量口服降糖药控制不佳格列美脲或二甲双胍加罗格列酮，添加胰岛素或其他口服药大血管并发症√×××微血管并发症√√—*—*第十页，共31页。早期严格控糖的获益——代谢记忆效应DelPratoS.Diabetologia.2009Jul;52(7):1219-26.9.59.08.58.07.57.06.56.012345678910111213141516VADT研究时间（确诊后年数）•••••HbA1c(%)建立了“不良”的代谢记忆增加并发症发生的风险进入VADT研究强化治疗组之后进入VADT研究强化治疗组之前第十一页，共31页。早期血糖控制不佳导致不良“代谢记忆”糖尿病患者的早期高血糖如不能得到及时有效控制，即使后期采取措施使血糖控制良好，仍易发生糖尿病慢性并发症，即“代谢记忆”CerielloA,etal.JClinEndocrinolMetab2009,94(2):410-415血糖升高导致线粒体内呼吸链活性升高，ROS生成增加，AGE形成增加同时，ROS生成增加使呼吸链活性进一步升高，形成恶性循环整个过程中氧化应激一旦形成，即使血糖恢复正常，恶性循环依然持续存在，导致“代谢记忆”效应ROS：活性氧AGE：糖基化终末产物“代谢记忆”的恶性循环第十二页，共31页。β-细胞数量存在动态平衡祖细胞正常细胞去分化静止/休眠转分化细胞疾病糖尿病肿瘤再生细胞分化静止/休眠去分化转分化转态具备广泛发育潜能的细胞转变为在形态、基因表达和功能方面有一定特点的特化细胞特化细胞过渡为无功能或低功能的细胞在形态、基因表达和功能方面发育潜能有限的特化细胞，获得祖细胞的灵活性和潜能一种类型特化细胞转变为在形态、基因表达和功能方面有差异的另一类型细胞特化细胞失去发育潜能的约束，转变为在形态、基因表达和功能方面有差异的癌细胞PuriS,etal.CellStemCell.2015Jan8;16(1):18-31.第十三页，共31页。目录中国2型糖尿病现状及特点早期强化治疗的意义早期强化治疗治疗方案选择早期口服药强化治疗的证据第十四页，共31页。多项大研究显示：越早严格控糖，降低心血管或全因死亡风险越显著HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359:1577-89ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009;360:129-390平均病程(年)研究人群强化方案8.011.510.0UKPDSADVANCEACCORDVADT新诊断2型糖尿病风险降低*：未观察微血管并发症风险变化情况磺脲类或胰岛素，或超重患者接受二甲双胍＞55岁的伴大微血管疾病或一种及以上心血管危险因素的2型糖尿病患者格列齐特缓释片40–79岁的2型糖尿病患者，

平均A1C浓度为67mmol/mol(8.3%),伴心血管事件或有心血管疾病危险因素二甲双胍、短效和长效胰岛素、磺脲类、格列奈类、TZD、阿卡波糖和肠促胰素既往胰岛素或最大剂量口服降糖药控制不佳格列美脲或二甲双胍加罗格列酮，添加胰岛素或其他口服药大血管并发症√×××微血管并发症√√—*—*第十五页，共31页。《中国2型糖尿病防治指南》对于HbA1c>9.0%或空腹血糖>11.1mmol/L的新诊断2型糖尿病患者可实施短期胰岛素强化治疗中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志

2014;

30(10)

:

893-942CDS最新指南：对HbA1c≥9.0%的患者，

首先考虑胰岛素强化治疗方案第十六页，共31页。CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.7698HbA1c(%)10糖尿病病程

HbA1c=6.5%HbA1c=7%*OAD=oralantidiabetic传统阶梯治疗可实现血糖达标，无法实现长期控制血糖控制的难度随时间的增加而增加早期联合治疗可以针对2型糖尿病多个病理环节充分/联合发挥各种降糖药物的作用更早达到控制目标实现长期血糖控制减少大剂量单药治疗带来的副作用被动血糖管理主动血糖管理口服降糖药单药治疗饮食和锻炼口服降糖药联合治疗口服降糖药＋基础胰岛素口服降糖药单药增量治疗口服降糖药+

每日多次注射胰岛素早期联合治疗路径较阶梯式路径更早、更快缓解

高糖毒性，保护胰岛β细胞分泌功能第十七页，共31页。2016ADA最新指南：对HbA1c≥9.0%的患者，首先考虑开始两种口服药物联合治疗对HbA1c≥9.0%的患者，考虑开始两种口服药物联合治疗当血糖≥300~350mg/dl和(或)HbA1c≥10%~12%，尤其出现症状或存在明显代谢异常(体重减轻、酮症)时，考虑开始药物联合胰岛素治疗，首选基础胰岛素＋餐时胰岛素方案

StandardsofMedicalCareinDiabetes—2015第十八页，共31页。合理的口服药联合治疗需要贯穿五大原则兼顾“价效因素”5价格疗效协调、优化成本效益比合理联合五大原则有限联合原则4避免不合理的药物联合减少不良反应3优化互补，减少药物不良反应机制互补、作用互补、全面降糖机制和血糖谱互补2把握最佳时机1早联合、早达标、早获益RajpathakSN,etal.JDiabetesComplications.2014Nov-Dec;28(6):831-5.2.ScheenA.J.ExpertOpin.Pharmacother.2012;13(1):139-46.3.KaragiannisT,etal.Bmj,2012,344.4.theACCORDStudyGroup,NEnglJMed2008;358:2545-595.GuS,etal.Journalofmedicaleconomics.2015(0):1-40第十九页，共31页。二甲双胍与磺脲类药物机制互补DeFronzoJ.Diabetes1988;37:667–687.中华医学会糖尿病分会.中华医学杂志2008;88(18):1227-1245.许曼英,主编.糖尿病学第2版.2型糖尿病的主要发病机制2型糖尿病胰岛素抵抗肝糖生成葡萄糖摄取-细胞分泌缺陷胰岛素分泌缺乏遗传因素及环境因素如肥胖,缺乏运动的生活方式等增敏剂(二甲双胍)促泌剂（磺脲类）二甲双胍和磺脲类，可通过作用于不同环节起到协同作用，机制互补：磺脲类刺激胰岛β细胞分泌增加有利于二甲双胍提高胰岛素的活性第二十页，共31页。磺脲与二甲双胍联合治疗，全面降低

空腹及餐后血糖中华医学会内分泌学分会.中华内分泌杂志.2012;28(4):261-5.AACEDiabetesCarePlanGuidelines.EndocrPract.2011;17(Suppl2）.实用内科学(第13版).P1034.降糖药物作用机制对空腹血糖的影响对餐后血糖的影响二甲双胍↓肝糖输出↓胰岛素抵抗直接影响间接影响磺脲类(中长效)↑基础与餐时胰岛素分泌直接影响直接影响格列奈类↑餐时胰岛素分泌间接影响直接影响噻唑烷二酮类↓胰岛素抵抗直接影响间接影响α-糖苷酶抑制剂↓葡萄糖吸收间接影响直接影响DDP-4抑制剂↑胰岛素分泌直接影响直接影响第二十一页，共31页。磺脲类药物是降糖疗效最强的口服药药物类别降低HbA1c幅度磺脲类药物1%-1.5%二甲双胍1%-1.5%TZDs1%-1.5%格列奈类0.5%-1.5%α-糖苷酶抑制剂0.5%DPP-4抑制剂0.4-0.9%中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014；6(7)：447-98.第二十二页，共31页。Meta分析：磺脲类单药治疗能有效降低HbA1cHirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-84一项Meta分析纳入31项关于磺脲类药物疗效的RCT：与安慰剂相比，磺脲类单药应用显著降低HbA1c1.51%第二十三页，共31页。在不同类型的口服降糖药中，磺脲类药物的治疗成本最低，费用仅130-330

美元/年，其次是二甲双胍，为600美元/年SheehanMT,etal.ClinMedRes2003,1(3):189-200费用（美元/年）磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类二甲双胍各类口服降糖药的治疗成本磺脲与二甲双胍联合治疗，治疗成本更低第二十四页，共31页。研究问题：在二甲双胍一线治疗的基础上谁是最好的二线药物：磺脲类药物、DPP－4I、GLP－1RA、Insulin？研究方法：保险数据库n＝37,501（1995-2010）,基于人群的Makov血糖控制变化模型评价指标：1）生命年life-years(Lys)2）质量调整的生命年Quality-adjustedlifeyears(QALYs)3）开始用胰岛素的时间Meantimetoinsulindependence4）从诊断到发生并发症每QALY医疗花费expectedmedicationcostperQALYfromdiagnosistofirstdiabetescomplicationDiabetesCare2014第二十五页，共31页。T1：二甲双胍＋磺脲类；T2:二甲双胍＋DPP－4I；T3:二甲双胍＋GLP－1RA＋胰岛素；T4:二甲双胍＋胰岛素.与基于GLP－1的降糖药物相比磺脲类仍然具有更长的维持血糖控制效果和药物经济学优势

DiabetesCare2014第二十六页，共31页。目录中国2型糖尿病现状及特点早期强化治疗的意义早期强化治疗治疗方案选择早期口服药强化治疗的证据第二十七页，共31页。胰岛素或口服药联合起始的强化治疗方案，均能通过缓解高糖毒性，长期维持胰岛β细胞分泌功能HarrisonLB,etal.JInvestigMed.

2014Apr;62(4):676-8658newlydiagnosedT2DMLeadin