B受体阻滞剂合理应用的新视点

β-阻滞剂合理应用

的新视点

中国协和医科大学中国医学科学院阜外心血管病医院顼志敏XuZhimin当前1页，总共77页。β-阻滞剂治疗高血压的强适应症JAMA.2003;289:2560-2572醛固酮拮抗剂强适应症利尿剂b受体阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●当前2页，总共77页。降压药物的选择共性，类效应；个性：不同个药作用不同：疗效、安全性差异大多数病人应用≥2种药物使血压达标中国高血压防治指南2005年修订版当前3页，总共77页。－受体阻滞剂治疗高血压：与其它药物的比较BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration。Lancet2003;362:1527–35当前4页，总共77页。英国2006高血压指南：阿替洛尔已不首选用于原发性高血压当前5页，总共77页。英国高血压指南更改

主要循证依据：当前6页，总共77页。0246810121416发生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的联合终点氯沙坦阿替洛尔LIFE:主要联合终点研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降 13.0%,p=0.021未校正危险性下降 14.6%,p=0.009DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.危险病人数当前7页，总共77页。依治疗意愿LIFE:新诊断糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降 25%,p<0.001未校正危险性下降 25%,p<0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到达终点比率当前8页，总共77页。ASCOT：收缩压和舒张压mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔苄氟噻嗪

氨氯地平培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5当前9页，总共77页。所有原因死亡

NumberatriskAmlodipineperindopril 9639 9544 9441 9332 9167 8078

Atenololthiazide

9618 9532 9415 9261 9085 7975 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0HR=0.89(0.81­0.99)

p=0.0247%Amlodipineperindopril(No.ofevents738)Atenololthiazide(No.ofevents820)ASCOT当前10页，总共77页。新发糖尿病

Numberatrisk氨氯地平培哚普利 9639 9383 9165 8966 8726 7618 阿替洛尔苄氟噻嗪

9618 9295 9014 8735 8455 7319 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0氨氯地平培哚普利(No.ofevents=567)阿替洛尔苄氟噻嗪(No.ofevents=799)HR=0.70(0.63­0.78)p<0.0001%30%ASCOT当前11页，总共77页。所有终点总结Theareaofthebluesquareisproportionaltotheamountofstatisticalinformation阿替洛尔苄氟噻嗪更好0.500.701.001.45主要终点Non-fatalMI(inclsilent)+fatalCHD次要终点

Non-fatalMI(exc.Silent)+fatalCHDTotalcoronaryendpoint

TotalCVeventandprocedures

All-causemortality

Cardiovascularmortality

Fatalandnon-fatalstroke

Fatalandnon-fatalheartfailure3级终点

SilentMIUnstableangina

Chronicstableangina

Peripheralarterialdisease

Life-threateningarrhythmias

New-onsetdiabetesmellitus

New-onsetrenalimpairment事后分析

Primaryendpoint+coronaryrevascprocsCVdeath+MI+stroke2.00UnadjustedHazard

ratio(95%CI)0.90(0.79-1.02)0.87(0.76-1.00)0.87(0.79-0.96)0.84(0.78-0.90)0.89(0.81-0.99)0.76(0.65-0.90)0.77(0.66-0.89)0.84(0.66-1.05)1.27(0.80-2.00)0.68(0.51-0.92)0.98(0.81-1.19)0.65(0.52-0.81)1.07(0.62-1.85)0.70(0.63-.078)0.85(0.75-0.97)0.86(0.77-0.96)0.84(0.76-0.92)氨氯地平培哚普利更好ＡＳＣＯＴ当前12页，总共77页。AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?－AtenololLindholm,Lancet2005当前13页，总共77页。Lindholm荟萃分析中的临床试验Dutch-TIACoope(HEP)MRC-oldSTOP-HTESTIPPPSHMRC-1Vs安慰剂或不治疗比较ASCOT-BPLAMRC-oldBerglundNORDILCONVINCESTOP-2ELSAUKPDSHAPPHYYurenevINVEST?MRC-1LIFEvs.其他降压治疗Berglund

n=106Yurenev

n=304MRC-1

n=8700非阿替洛尔试验未包括MAPHY试验(美托洛尔)N=360093%的患者使用阿替洛尔当前14页，总共77页。AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?－non-atenololLindholm,Lancet2005当前15页，总共77页。-16.5-12.4-14.2-9.9-12.2-10.9-13.2-8.9p=0.03day(6a.m.–10p.m.)6a.m.–noonnight(10p.m.–6a.m.)last4hoursofdosinginterval(6a.m.–10a.m.)p=0.03p=0.54p<0.05Atenolol(n=96)Bisoprolol(n=107)X

SEM比索洛尔降压疗效显著优于阿替洛尔-20-100-5-15NeutelJMetal.AmJMed1993;94:181–187平均收缩压变化(mmHg)当前16页，总共77页。180160140120100809080706050SBPn.s.DBP-2(周)0+2+4(周)p<0.01HRBvs.Mn.s.=notsignificant

**安慰剂-阻滞剂比索洛尔降压疗效显著优于美托洛尔(休息时)HaasisRetal.EurHeartJ1987;8(SupplM):103–113******血压(mmHg)心率（次/分)Bisoprolol(n=44)Metoprolol(n=43)**p<0.05*当前17页，总共77页。b=beforetreatmentbefore,3hand24hafter4weekstherapywith10mgbisoprolol(n=44)or100mgmetoprolol(n=43)X

SEM210190170150Metoprololb24h3h210190170150130Bisoprololb24h3h0

050751002467891011minuteswatts收缩压（mmHg)12010080601201008060Metoprololb24h3hBisoprololb24h3h0

050751002467891011minuteswatts心率（次/分)比索洛尔降压疗效显著优于美托洛尔（运动时或运动后）HaasisRetal.EurHeartJ1987;8(SupplM):103–113当前18页，总共77页。β阻滞剂仍然能作为

降压治疗的基础用药吗？当前19页，总共77页。-阻滞剂是治疗高血压主要药物1970年以来广泛用于治疗高血压1984年JNC推荐（ArchInternMed1984,144:1045）18年来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC-V（ArchInternMed1993,153:154-183）1997年美国JNC-VI（ArchInternMed1997,157:2413-2446）1999年WHO/ISH（JHypertens1999,17:151-183）1999年、2005年中国高血压防治指南英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南……2003JNCⅦ，ECS指南当前20页，总共77页。阻滞剂的药理分类英文药名中文药名亲脂程度作用受体IV平均口服剂量非选择性Propranolol普萘洛尔high1,2+40-180mg,bidTimolol噻吗洛尔high1,250-40mg,bidSotalol索他洛尔low1,2+β1选择性Atenolol阿替洛尔low1+25-100mg,qdBisoprolol比索洛尔moderate12.5-10mg,qdMetoprolol美托洛尔high1+50-100mg,qd-bidEsmolol艾司洛尔low1+α1β选择性Carvedilol卡维地洛moderateα1

123.125-50mg,bidLabetalol柳胺苄心啶lowα1

12200-800mg,bidESCExpertconsensusdocument.EurHeartJ2004,25(15):1342-1362

当前21页，总共77页。-受体阻滞剂的药理学差异

三种主要差异-心脏选择性（1）-脂溶性-内在拟交感活性（ISA）

这些差异可表达为死亡率的高低-亲脂性/心脏选择性/无ISA

当前22页，总共77页。有的指南编写委员会正在重新思考是否有充分理由将-阻滞剂列在抗高血压的一线用药一些较新的-阻滞剂可以改善高血压的替代指标，如左室肥厚Theymaybeindangerof“throwingoutthebabywiththebathwater”.（BeeversDG(LancetPublishedonlineOctober18,2005）-阻滞剂治疗高血压的特殊人群应该关注阿替洛尔不能代表其他的-阻滞剂-阻滞剂对冠心病的治疗和预防、对猝死及心律失常的治疗及预防、作为心衰的标准治疗之一！当前23页，总共77页。血压=心排血量x周围血管阻力高血压=心排血量增加和/或周围血管阻力增加前负荷体液容量肾：钠潴留外源性钠摄入遗传因素心肌收缩力心率血管收缩交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens1994高血压的形成机制当前24页，总共77页。交感神经活化的不利影响

心肌细胞功能障碍和死亡

引发心肌缺血引发心律失常加快心率当前25页，总共77页。心理社会应激交感神经激活心理社会应激血压心率血流改变

内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展

当前26页，总共77页。MedalieJH,etal.JChronicDis1973;26:329-349以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险10000名以色列男子随访五年当前27页，总共77页。快速房颤和持续房速导致心肌病，而及时控制心率后被逆转——肯定了快速心率对心脏的损害。

病理情况下的心率增快的确使病死率增加。

临床研究证实——B-B有效改善心梗后和心衰患者的生存率。当前28页，总共77页。减慢人的心率是否能延长寿命？

临床研究证实：β－受体阻滞剂有效提高心梗和心衰患者的生存率。病理性心率增快是心血管疾病死亡的主要危险因素之一。

当前29页，总共77页。-受体阻滞剂治疗高血压的合理性安全、有效、经济符合血压升高的机制单用或与其他作用机制的抗高血压药物合用尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者临床试验和临床使用证实其有效性和安全性1997年美国JNC-VI(ArchInternMed1997,157:2413-2446)1999年WHO/ISH(JHypertens1999,17:151-183)1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊2000，2：3-25）当前30页，总共77页。美托洛尔降压的一级预防试验（MAPHY）

多中心随机、开放、对照、平行组研究11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）3234例40~64岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/dor

苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP<95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）当前31页，总共77页。一级预防-

MAPHY利尿剂美托洛尔p=0.028随访时间，年5100累计死亡数90500累计死亡数504002070302010总死亡率心血管猝死利尿剂美托洛尔p=0.017随访时间，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危险性降低22%危险性降低30%当前32页，总共77页。一级预防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件发生时间)冠脉事件累计事件数1604002060100801201405100卒中事件危险性降低24%利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

当前33页，总共77页。STOP-2:ResultsPatientsatrisk:CaAACEibb/d1510500123456Timesincerandomisation(years)Patientswith

primaryendpoint(%)bb/dACEiCaA219622052213215621592163209421042118202920422057195019581979142214051426137613521368HanssonLetal,Lancet1999当前34页，总共77页。STOP-2:Results

Relativerisk*

(95%CI)pCardiovascularMortality0.99(0.84-1.16)0.89AllMyocardialInfarction1.04(0.86-1.26)0.69AllStroke0.89(0.76-1.04)0.13AllMajorCVEvents0.96(0.86-1.08)0.49TotalMortality1.01(0.89-1.14)0.92IncidenceofDiabetesMellitus0.96(0.75-1.23)0.77IncidenceofAtrialFibrillation1.09(0.92-1.31)0.32IncidenceofCongestive

HeartFailure0.95(0.79-1.14)0.55NewerTherapy(ACEi/CaA)betterConventionalTherapy(bb/d)better0.51.02.0*Adjustedforage,sex,diabetes,diastolicbloodpressureandsmokingRelativeriskof(ACEi/CaA;n=4401)vsconventionaltherapy(b-blocker/diuretic;n=2213)HanssonLetal,Lancet1999当前35页，总共77页。动脉粥样硬化并发症–

斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究

124060%安慰剂(+利尿剂)p<0.01美托洛尔

CR/XL2436月份20累计发生率主要并发症 再梗死 卒中 冠脉旁路 截肢 死亡Olssonetal,ActaMedScand1986;220:33-38当前36页，总共77页。b-阻滞剂降低MI后的危险性24个RCT’s的荟萃分析

(n=23,000)

安慰剂

b阻滞剂

RR死亡

10.0% 7.9% 0.77

(0.10-0.85)猝死

5.2% 3.6% 0.70

(0.60-0.80)再次MI 7.5% 5.7% 0.74

(0.68-0.83)Yusuf1995当前37页，总共77页。SawickiPTJIntMed2001;250:11β受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35当前38页，总共77页。BPLTTC第二轮分析发表于Lancet2003;362:1527-3529项试验，162,341例受试者17,000起主要心血管事件当前39页，总共77页。

0.51.02.0

0.97(0.92,1.03)1.04(1.00,1.09)1.02(0.98,1.07)2/01/01/1主要心血管事件

比较不同的积极和对照治疗

危险比(95%CI)

有利于前者

有利于后者相对危险血压差异(mmHg)

ACEI相比D/BB

CA相比D/BB

ACEI相比CA当前40页，总共77页。心血管死亡

比较不同的积极治疗

0.51.02.0

1.03(0.94,1.13)

1.05(0.97,1.13)

1.03(0.95,1.11)2/01/01/1

危险比(95%CI)

有利于前者有利于后者相对危险血压差异(mmHg)

ACEI相比D/BB

CA相比D/BB

ACEI相比CA当前41页，总共77页。总死亡率

比较不同的积极治疗

0.51.02.0

1.04(0.98,1.10)0.99(0.95,1.04)

1.00(0.95,1.05)2/01/01/1

危险比(95%CI)

有利于前者

有利于后者相对危险血压差异(mmHg)

ACEI相比D/BB

CA相比D/BB

ACEI相比CA当前42页，总共77页。♦冠心病

▪心绞痛▪ACS▪心肌梗死

▪CAD二级预防♦糖尿病

♦慢性稳定性收缩性心力衰竭

♦室上性和室性心律失常（快速性）-阻滞剂降压的最佳人群（1）强适应症（ClassI）当前43页，总共77页。▪高血压伴心率增快者▪社会心理应激者▪焦虑等精神压力增加者▪围术期高血压▪青少年和妊娠妇女（BP170/110mmHg）▪主动脉夹层▪肥厚性心肌病▪二尖瓣脱垂▪

高循环动力状态（甲亢、高原）▪

原发性震颤▪

偏头痛：缓解率高达60-80%-阻滞剂降压的最佳人群（2）当前44页，总共77页。

-B治疗冠心病：最新指南

ACC/AHA2002年慢性稳定性心绞痛治疗指南 ACC/AHA2002年UA/NSTEMI治疗指南 ACC/AHA2004年STEMI治疗指南 ESC2003年STEMI治疗指南 ESC2004年-受体阻滞剂专家共识文件当前45页，总共77页。β阻滞剂在冠心病患者中的应用AMI、心绞痛及CHD二级预防；目标心率：不稳定性心绞痛50~55次/分；与双氢吡啶类钙拮抗剂及硝酸酯类合用，抵消其反射性心动过速的副作用；慢性左心衰，改善长期预后。当前46页，总共77页。比索洛尔总缺血负荷研究

（TIBBS）VonArnimThetal.JACC1995;1:231-230

研究目的:评价比索洛尔Qd和缓释硝苯地平Bid,SAP患者缺血事件的发生和昼夜节律的作用。

研究方法:330例SAP患者，运动试验阳性，且48小时Holter监测至少有2次短暂缺血事件发生当前47页，总共77页。研究设计VonArnimThetal.JACC1995;1:231-230TIBBS10days4weeks4weeks病史ETT入选缺血次数2次入治疗组

20mgo.d.康可10mgo.d.康可40mgb.i.d.缓释硝苯吡啶20mgb.i.d.缓释硝苯吡啶安慰剂48hHolter48hHolter48hHolterST段压低数（mm）乘以持续时间（min）的指标被认为是“总缺血负荷”当前48页，总共77页。对缺血的改善当前49页，总共77页。康可10mgo.d(n=111)基线基线缓释硝苯吡啶20mgb.I.d(n=112)比索洛尔对缺血发作节律影响的比较VonArnimThetal.JACC1995;1:231-238TIBBS814121620240.000.150.300.45一天中的时间发作次数/人/小时当前50页，总共77页。TIBBS有临床意义的结论康可(n=133)

缓释硝苯吡啶组(n=135)

P缺血发作次数

-60%-29%P<0.000148小时总缺血时间-68%-28%P<0.0001总缺血负荷-70%-40%P<0.003晨间高峰缺血发作次数-68%-20%P<0.0001

康可显著降低心肌缺血总负荷/晨间缺血高峰TIBBS当前51页，总共77页。康可对预后具有显著影响TIBBSFollow-Up有临床意义的结论康可缓释硝苯吡啶352515022.1％33.1％VonArnimThetal.JACC1995;5:335-371TIBBS事件发生率（%）当前52页，总共77页。BB在慢性心衰中的应用注意在慢性心力衰竭患者中,有证据降低死亡风险的益处：比索洛尔、缓释美托洛尔、卡维地洛但上述益处并不能认为是BB的类作用，因为布新洛尔和短效美托洛尔没有类似的益处。C期心衰患者应用已被证实的3种BB中的一种。ACC/AHA2005Guideline

UpdatefortheDiagnosisandManagementofChronicHeartFailureintheAdult

当前53页，总共77页。β阻滞剂在慢性心力衰竭患者中的应用注意剂量个体化：小剂量开始，至少每2周加量1次尽可能滴定至:RCT证实的有效/靶剂量，或能耐受的最大剂量即使低剂量组死亡率也下降ACC/AHA2005Guideline

UpdatefortheDiagnosisandManagementofChronicHeartFailureintheAdult

当前54页，总共77页。心衰病人伴有其它异常的治疗

首选BB控制伴有房颤的心衰患者心室率，如果不能使用或不能耐受β受体阻滞剂，可选用胺碘酮（A级证据）

ACC/AHA2005GuidelineUpdatefortheDiagnosisandManagementofChronicHeartFailureintheAdult

当前55页，总共77页。CAST研究：Beta阻滞剂显著降低病死率CAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial.Beta受体阻滞剂莫雷西嗪钙拮抗剂英卡胺/氟卡胺所有原因死亡心律失常死亡或心脏骤停相对危险性相对危险性MortalityMortalityMortalityMortality0.25 0.5 1 2 40.25 0.5 1 2 4KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680当前56页，总共77页。

猝死ESC2004-阻滞剂专家共识疾病指征类别证据水平AMI一级预防 I AAMI后 一级预防 IA心衰一级、二级预防IA扩张性心肌病一级、二级预防

IA长QT综合征一级预防IB当前57页，总共77页。β受体阻滞剂治疗心衰的研究Packeretal.NEJM1996;CIBISIIInvest.Lancet1999;MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999BESTInvestigators.Lancet1999;Packeretal.NEJM2001CIBISIIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazardRatio(95%Cl)2,6473,9912,2892,7081,2590.66(0.54-0.81)0.66(0.53-0.81)0.65(0.52-0.81)0.90(0.78-1.02)0.77(0.60-0.98)Mild-moderate-SevereCHFSevereCHFPost-MlCHF00.20.40.60.81当前58页，总共77页。BB用药方法个性化A、长效与短效B、配伍及品种C、配伍及剂量变化D、配伍及先后当前59页，总共77页。验证CHF开始治疗时先使用ACE抑制剂或先使用β受体阻滞剂的安全性和疗效的临床试验CIBISIII研究Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.当前60页，总共77页。先使用比索洛尔(o.d.)先使用依那普利(b.i.d.)比索洛尔o.d.依那普利b.i.d.比索洛尔o.d.依那普利b.i.d

周研究结束1-2.5年0246810

262830323436周研究结束1-2.5年第一种药剂量递增第一种药剂量递增第二种药剂量递增维持治疗第二种药维持治疗22-100周16-94周1.252.53.755.07.51.252.53.755.07.52.55.02.55.0****************……….…….*****

*=随访10.0mg10.0mg10.0mg10.0mg研究设计比索洛尔o.d.依那普利b.i.d0246810262830323436****************……….…….*****Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.维持治疗第二种药剂量递增第二种药维持治疗当前61页，总共77页。单药治疗期末所有原因的死亡率(ITT分析)

808590951000123456492473458448434254495481463453446234505505B/E比E/B23例比32例死亡HR0.72(95%CI0.42-1.24)P=0.24(差异)%生存率月处于危险的例数先用比索洛尔先用依那普利28%危险下降Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.当前62页，总共77页。

随访一年所有原因的死亡率(ITT分析)

75808590951000612470368475379505505B/E比E/B42例比60例死亡HR0.69(95%CI0.46-1.02)P=0.06(差异)%生存率月处于危险的例数先用比索洛尔先用依那普利31%危险降低Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.当前63页，总共77页。心力衰竭恶化(ITT分析)

需要住院或住院期间发生

7580859095100061218346111444342103434B/E比E/B63例比51例HR1.25(95%CI0.87-1.81)P=0.23(差异)%无终点事件月505505处于危险的例数先用比索洛尔先用依那普利25%危险降低Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.当前64页，总共77页。亚组分析:主要终点0.00.51.01.52.02.5NYHAIIIII性别女性男性年龄(岁)72>72LVEF%<2828强心甙是否心率(次/分)<8080收缩压(mmHg)肌酐清除率(ml/min)<6080高血压是否糖尿病是否血红蛋白(g/dl)11.5>11.5-16>16140>140先使用比索洛尔更好先使用依那普利更好P=0.001Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.当前65页，总共77页。CIBISIII结果二组治疗效益/安全性无显著差异比索洛尔组在用药初期有心衰住院率增高趋势比索洛尔组显示有提高生存率趋势

6月（单用）生存率↑28%12月（单用+联合）生存率↑31%当前66页，总共77页。UA/NSTEMI指南：如何使用-阻滞剂（ACC/AHA2002）若无禁忌证，-阻滞剂应早期开始使用高危患者以及继续胸痛的患者，-阻滞剂先静脉注射再继以口服中、低危患者口服给予-阻滞剂急性期不应使