xeloda不良反应与处理

单药治疗身体系统不良反应非常常见(≥10%)常见(≥5%-<10%)代谢及营养厌食(G3/4:1%)脱水(G3/4:3%)食欲低下(G3/4:<1%)神经系统感觉异常，味觉障碍(G3/4:<1%)，头痛(G3/4:<1%)，头昏（除眩晕外）(G3/4:<1%)眼流泪增多结膜炎(G3/4:<1%)胃肠道腹泻(G3/4:13%)呕吐(G3/4:4%)恶心(G3/4:4%)口腔炎（全部）*(G3/4:4%)腹痛(G3/4:3%)肝胆管高胆红素血症(G3/4:1%)皮肤和皮下组织手足综合征(G3/4:17%)，皮炎(G3/4:<1%)皮疹，脱发，红斑(G3/4:1%)，干皮症(G3/4:<1%)，全身及给药部位疲劳(G3/4:3%)，昏睡(G3/4:<1%)发热(G3/4:<1%)，无力(G3/4:<1%)，虚弱(G3/4:<1%)1卡培他滨单药治疗（1250mg/m2/bid,1-14天,每3周）时≥5%患者不良反应第一页，共32页。一旦发生严重的不良反应应立即停药!2第二页，共32页。卡培他滨单药化疗时剂量调整方案NCIC不良反应分级*治疗过程中下一疗程剂量调整（%起始剂量）1级维持原剂量维持原剂量2级-第一次出现暂停用药，直至恢复到0-1级100%-第二次出现暂停用药，直至恢复到0-1级75%-第三次出现暂停用药，直至恢复到0-1级50%-第四次出现永久中止治疗·3级-第一次出现暂停用药，直至恢复到0-1级75%-第二次出现暂停用药，直至恢复到0-1级50%-第三次出现永久中止治疗4级-第一次出现永久中止治疗或若医师认为继续治疗对患者最有利，则暂停用药，直至缓解到0-1级后继续治疗。50%3*除手足综合征外，使用加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性反应分级标准第三页，共32页。腹泻的防治腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。每日超过5次或出现血性腹泻时应及时对症治疗并给予密切监护，在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺），必要时需降低给药剂量。脱水：若患者因腹泻开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。当出现2级(或以上)脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水，直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的。

4第四页，共32页。5手足综合症卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为79天（范围从11到360天）出现2或3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。分级临床表现功能影响1级手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性红斑和肿胀感觉不适，不会影响正常活动2级手掌足跟疼痛性红斑和肿胀感觉不适，影响日常生活3级湿性脱屑、溃疡、水疱和重度疼痛严重不适，不能工作或日常生活无4级，并不危及患者生命第五页，共32页。卡培他滨引起HFS的可能机制卡培他滨引起HFS的确切机制尚不清楚；观点1：认为是5-fu的代谢产物而非5-fu本身导致观点2：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加观点3：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因观点4：认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关观点5：基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶(COX-2)过表达有关。第六页，共32页。卡培他滨引起HFS呈剂量依赖性，

且3级HFS发生率较低MackeanM,etal.JClinOncol.1998;16(9):2977-85.第七页，共32页。卡培他滨剂量（mg/m2,bid)联合药物适应证HFS比例（患者百分比%）1250-乳腺癌43%-62%1250多西他赛乳腺癌63%1250-结直肠癌45%-60%1000奥沙利铂结直肠癌23-36%1000顺铂胃癌22%卡培他滨HFS发生率与初始剂量相关卡培他滨产品说明书Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.第八页，共32页。影响到卡培他滨手足综合症发生的危险因素起始剂量不断增加的累积剂量治疗周期过长高龄体力状况好（即ECOG为0分者）女性HoffmannLaRoche,dataonfile.第九页，共32页。希罗达13个注册临床研究的meta分析研究代码期别患者人群治疗方案SO14697ⅡMBC,初治MBC卡培他滨SO14799Ⅱ一线治疗卡培他滨vsCMFSO15179ⅡMBC,接受过蒽环类药物卡培他滨vs紫杉醇NO15542ⅡMBC，接受过紫杉醇类卡培他滨SO14999ⅢMBC,接受过蒽环类药物卡培他滨/多西他赛vs多西他赛SO14797ⅡMCRC，一线卡培他滨SO14695ⅢMCRC，一线卡培他滨vs5-FU/LVSO14796ⅢMCRC，一线卡培他滨vs5-FU/LVM66001ⅢⅢ期结肠癌卡培他滨vs5-FU/LVM66016ⅡMCRC，一线卡培他滨NO16966ⅢMCRC，一线XELOX±贝伐单抗vsFOLFOX4±贝伐单抗NO16967ⅢMCRC，二线XELOXvsFOLFOX4ML17032ⅢAGC,一线卡培他滨/顺铂vs5-FU/顺铂Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.纳入逾3800例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）第十页，共32页。希罗达meta分析：

Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.在症状缓解后，可重新/继续使用卡培他滨，必要时可考虑适当减量，因为这些病人很可能从卡培他滨治疗中获益发生手足综合症者可能有更好预后第十一页，共32页。发生手足综合症时的减量方案NCI分级本次疗程下一疗程剂量调整（按初始剂量%）1级100%100%2级

第一次出现停止治疗，直到恢复至0～1级水平时100%

第二次出现停止治疗，直到恢复至0～1级水平时75%

第三次出现停止治疗，直到恢复至0～1级水平时50%

第四次出现永久停止治疗3级

第一次出现停止治疗，直到恢复至0～1级水平时75%

第二次出现停止治疗，直到恢复至0～1级水平时50%

第三次出现永久停止治疗SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.第十二页，共32页。67％的剂量调整患者

可恢复到0-1级手足综合症Cassidy,etal.AnnOncol.2002

;13

:566-575.需要卡培他滨调整剂量的2-3级的手足综合症患者第十三页，共32页。支持性的预防/缓解措施预防避免穿过紧的鞋子避免反复揉搓手足局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂缓解将手足浸入冷水中避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.第十四页，共32页。维生素B6预防文献资料报道，维生素B6用于预防的剂量是100mg每天两次，300mg每次每天1次，或者200mg每天2次。治疗文献资料报道，维生素B6用于治疗的剂量为50mg每天3次或100-150mg每天1次。接受维生素B6治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素B6预防或治疗卡培他滨导致的手足综合症的疗效和安全性.卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素B6改善症状或二级预防，有报道维生素B6可能降低顺铂的疗效。MortimerJE,etal.JOncolPharmPractice.2003;9:161-166.LeeJJ,etal.JpnJClinOncol.2004;34(7):400-404.ParkYH,BrJCancer.2004;90:1329-1333.AndresR,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium2003.Poster360.BonnefoiH,etal.EurJCancer.2003;39(9):1277-1283.GoelS,etal.AmJClinOncol.2002;25(5):528-534.第十五页，共32页。其他干预措施

Lin等采用塞来昔布（剂量为200mg/次，每天2次）联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌患者手足综合症。EL-RayesII期临床试验评估卡培他滨联合依立替康,加用塞来昔布可以显著减少这一治疗方案的毒副作用，尤其可以减少手足综合症、骨髓抑制和粘膜炎的发生有研究者认为含尿素软膏可能是预防和治疗手足综合症的一个很好选择。一个病例个案报道指出尼古丁贴片在预防手足综合症方面具有一定的作用。全身应用皮质类固醇，如在出现HFS症状后的第1-5天，每天给予8mg的地塞米松。LinE,etal.ProcAmSocClinOncol.2004.Abstract3584.El-RayesBF,etal.2004ASCOAnnualMeetingProceedings(PostMeetingEdition).ChinSF,etal.ProcAmSocClinOncol.2001;20:A1632.KingsleyEC.,etal.1994;120:813.第十六页，共32页。MuhammadWasifSaif,etal.JSupportOncol2007;5:337–343.第十七页，共32页。卡培他滨联合治疗身体系统不良事件非常常见≥10%常见≥5%-<10%感染和侵染感染+口腔念珠菌病血液和淋巴系统中性粒细胞减少症+白细胞减少症+热性中性粒细胞减少症+血小板减少症+贫血+代谢及营养食欲低下低钾血症体重减轻精神疾病失眠神经系统周围神经病变，周围感觉神经病变，神经病变，味觉异常，感觉异常，味觉障碍，感觉迟钝，头痛感觉减退眼流泪增多血管血栓栓塞高血压下肢水肿，呼吸系统咽部不适咽喉痛鼻衄发声困难鼻溢呼吸困难18身体系统不良事件非常常见≥10%常见≥5%-<10%胃肠道便秘，消化不良感染+口腔念珠菌病皮肤和皮下组织脱发，指甲疾病肌肉骨骼系统关节痛，肌痛，四肢痛颌痛背痛全身及给药部位发热，虚弱，无力，不耐热发热+疼痛

频率的基数为所有级别不良事件总数，+标记的事件除外，其频率基数为3/4级不良反应总数。表中列出了卡培他滨联合多种化疗方案治疗各种适应症时发生的，且或发生频率较高的不良反应，但其中排除了卡培他滨单药治疗时观察到的药物不良反应第十八页，共32页。与顺铂联合应用接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前，需按照顺铂的产品说明书给予充分的水化和止吐治疗

—肾毒性是大剂量DDP最常见、最严重的并发症之一，通过大量输液充分水化和强迫利尿措施，有效降低肾毒性反应。（给药前先给液体1000ml，PDD用3%氯化钠稀释滴注，PDD滴完后再用20%甘露醇250ml静脉滴注，20～30min滴完，根据尿量情况酌情使用速尿，每天需补液2000～3000ml，连续补液3d，根据病情调整速尿用量，尿量>2.5L/d以上）—患者恶心、呕吐等不良反应，应鼓励患者根据自己的口味及饮食习惯，以增进食欲。多进高蛋白、高维生素易消化的饮食，避免进食油腻、刺激性强的食物。也可预防性应用传统止吐药物如激素，抗组胺类，氯丙嗪，胃复安等与顺铂联合,出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断19第十九页，共32页。20非血液毒性剂量调整恶心或呕吐：对于3、4级恶心或呕吐，尽管已充分预防，后续疗程中顺铂应减量至60mg/m2耳毒性：有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失，应终止顺铂，但继续应用卡培他滨。神经毒性：出现2级NCI-CTC神经毒性的患者应停用顺铂，但卡培他滨应继续应用。肾毒性：第二十页，共32页。21如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数（ANC）大于1000x106/L，血小板计数大于100,000x106/L，可以开始新的3周疗程。否则，治疗需要推迟直到血液指标恢复后.血液毒性剂量调整第二十一页，共32页。22第二十二页，共32页。化疗引起骨髓抑制的临床表现及分级

骨髓抑制：最常表现为白细胞减少，尤其是粒细胞减少，继而表现为血小板减少，严重者出现全血细胞减少。白细胞（×109/L）血小板（×109/L）血红蛋白（g/L）Ⅰ3.0-3.975-9995-109Ⅱ2.0-2.950-7480-94Ⅲ1.0-1.925-4965-79Ⅳ<1.0<25<65正常范围：白细胞:4.0-10.0×109/L血小板:100-300×109/L血红蛋白:110-160g/L第二十三页，共32页。24处理原则化疗后中性粒细胞下降减少化疗用药剂量，严重者及时停用化疗药物推荐使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）如并发腹泻需口服广谱抗生素，合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素化疗期间至少每周进行全血细胞计数成分输血（浓缩白细胞）：主要用于中性粒细胞减少并发感染，且抗生素治疗难以控制者。中性粒细胞<0.5×109/L时输注血小板减少血小板减少主要是防止出血，应用有关的造血生长因子和输注血小板。血小板低于40～60×109/L并有可能继续下降时，可考虑使用细胞因子IL-11或TPO（重组人血小板生成素）；成分输血：血小板低于20～40×109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血小板贫血输血：能迅速减轻症状，消除或缓解重度贫血带来的风险和潜在危险性。但其治疗效果是短暂的和不稳定的，对严重的持续性贫血难以达到理想的治疗效果。注射重组人促红细胞生成素（rhEPO）：是肿瘤相关性贫血治疗的另一选择第二十四页，共32页。25与奥沙利铂联合应用XELOX常见不良反应为神经毒性和消化道反应第二十五页，共32页。卡培他滨非血液学毒性的剂量调整不良反应2级3级4级首次出现中断治疗直到处理为0－1级原剂量中断治疗直到处理为0－1级原剂量75％停止治疗或出于对病人最有利考虑,处理为0－1级后原剂量50％第二次出现中断治疗直到处理为0－1级原剂量75％中断治疗直到处理为0－1级原剂量50％停止使用第三次出现中断治疗直到处理为0－1级原剂量50％停止使用第四次出现停止使用第二十六页，共32页。＊卡培他滨不需进行剂量调整（如果这样对患者有益）奥沙利铂非血液学毒性的剂量调整毒性反应2级3级4级呼吸系统症状提示肺纤维化＊中断治疗，调查症状原因基线期并未出现肺间质纤维化＊永久停止治疗过敏反应＊永久停止治疗腹泻100mg/m₂恶心和/或呕吐，尽管已进行有效的预防性止吐治疗100mg/m₂恶心和/或呕吐100mg/m₂皮肤毒性延长化疗休息期直到其恢复至≤1级，不需减少剂量口腔炎不需减少剂量100mg/m₂第二十七页，共32页。神经毒性分级分级神经毒性反应毒性反应持续时间1－7天＞7天在化疗期间持续存在a1感觉异常/感觉障碍b，但不影响功能维持原有剂量维持原有剂量维持原有剂量2感觉异常/感觉障碍b，影响功能，但不影响日常活动（ADL）维持原有剂量维持原有剂量100mg/m₂3感觉异常/感觉障碍b，伴有疼痛及功能性损伤，同时影响日常活动（ADL）维持原有剂量100mg/m₂永久停止治疗4持续性的感觉异常/感觉障碍导致功能丧失或威胁生命永久停止治疗永久停止治疗永久停止治疗危性(在输注期间或输注后2小时内）喉咽感觉障碍b将下次输注时间延长到6个时CN/AN/A奥沙利铂神经毒性的剂量调整神经毒性分级分级神经毒性反应毒性反应持续时间1－7天＞7天在化疗期间持续存在a1感觉异常/感觉障碍b，但不影响功能维持原有剂量维持原有剂量维持原有剂量2感觉异常/感觉障碍b，影响功能，但不影响日常活动（ADL）维持原有剂量维持原有剂量100mg/m₂3感觉异常/感觉障碍b，伴有疼痛及功能性损伤，同时影响日常活动（ADL）维持原有剂量100mg/m₂永久停止治疗4持续性的感觉异常/感觉障碍导致功能丧失或威胁生命永久停止治疗永久停止治疗永久停止治疗危性(在输注期间或输注后2小时内）喉咽感觉障碍b将下次输注时间延长到6个时CN/AN/Aa即在下个化疗周期开始时仍未解决。b可能由于受冷所致。c也可应用苯二氮卓类药物进行预防性给药第二十八页，共32页。XELOX毒性反应的剂量调整－中性粒细胞减少不良反应3级0.5≤ANC＜1.0x109/L4级ANC＜0.5x109/L首次出现卡培他滨减量至原量的75％奥沙利铂100mg/m₂卡培他滨减量至原量的75％奥沙利铂85mg/m₂第二次出现卡培他滨减量至原量的75％奥沙利铂85mg/m₂永久停止用药第三次出现永久停止治疗除非继续治疗对患者有益，可继续卡培他滨单药治疗，剂量减少至原量的75％N/A化疗周期开始的实验室检查值：应将休息期延长直至ANC≥1.5x109/L,血小板≥75x109/L,且非血液毒性反应恢复到基线水平或≤1级，然后依照以上的计量重新开始治疗第二十九页，共32页。XELOX毒性反应的剂量调整－中性粒细胞减少性发热3级ANC＜1.0x109/L伴发热≥38.5℃4级ANC＜1.0x109/L伴发热≥38.5℃,伴有危及生命的浓毒血症首次出现卡培他滨减量至原量的75％奥沙利铂85mg/m₂永久停止治疗，除非继续治疗对患者有益，卡培他滨减量至原量的50％奥沙利铂