肝硬化的抗病毒治疗

关于肝硬化的抗病毒治疗第一页，共四十四页，编辑于2023年，星期三第二页，共四十四页，编辑于2023年，星期三

HBVDNAHBsAg+HBeAg+AntiHc+HBsAg+HBeAg-AntiHc+前C区变异病情加重慢性化病毒复制,传染性强第三页，共四十四页，编辑于2023年，星期三慢性乙肝的自然病程FattovichetalGastroenterology2004;127:S35-50Torresietal.Gastroenterology.2000;118:S83-S103.Fattovichetal.Hepatology.1995;21:77-82.Perrilloetal.Hepatology.2001;33:424-432.

慢性感染

肝硬化死亡

肝衰竭

肝癌肝移植急性发作15%-40%的慢性乙肝患者会出现疾病进展F0-J018609/05B-3第四页，共四十四页，编辑于2023年，星期三慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遗传性肝脏疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病《新肝脏病学》主编权启镇山东科学技术出版社2002年第五页，共四十四页，编辑于2023年，星期三

研究国家/地区 样本量 随访 每年转化率 n(年)* (%)

FattovichG19911

意大利 105

5.5

5.9Liaw19882

台湾 684

2.9 2.1Huo20003 台湾 516 5.7 2.4慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例1.FattovichG,etal.Gut1991;32:294-298

2.LiawYFetal.Hepatology,1988,8:493-4963.HuoetalEurJGastroenterolHepatol.2000Jun;12(6):687-93.

*

平均随访年数第六页，共四十四页，编辑于2023年，星期三肝硬化疾病进展代偿肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化5年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年发生率3%11.中国慢性乙肝防治指南20052.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25每年发生率2-8%2第七页，共四十四页，编辑于2023年，星期三生存率%13245020406010080

慢性活动性肝炎伴肝硬化失代偿肝硬化214%55%年数01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5肝硬化的结局

(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)第八页，共四十四页，编辑于2023年，星期三R.E.V.E.A.L研究:慢性乙肝肝硬化发生

与血清HBVDNA水平密切相关随访年数肝硬化累积发生率(%受试者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相关风险系数(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第九页，共四十四页，编辑于2023年，星期三R.E.V.E.A.L研究:随着HBV载量升高肝硬化发生率增加

050010001500200025003000HBVDNA(拷贝/mL)肝硬化发生率/100000人年

-300-＜104104-＜105105-＜106≥106

<300HBeAg阳性慢性乙型肝炎

p=0·04趋势检验HBeAg阴性慢性乙型肝炎

p<0·001趋势检验IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686第十页，共四十四页，编辑于2023年，星期三#300–<104104–105>106HBVDNAcopies/mL#105–106所有分析患者人群(n=3,582)#肝硬化调整后相对危险度(95%CI)R.E.V.E.A.L研究:高病毒载量是发生

肝硬化独立危险因子*Coxproportionalhazardsregressionanalysis.RiskrelativetoHBVDNA<300copies/mL.Relativeriskadjustedforage,gender,cigarettesmoking,alcoholconsumption.#p<0.001##HBeAg(+),正常ALT患者人群(n=2,923)#300–<104104–105>106HBVDNAcopies/mL105–1066.65.62.51.4024681012141618#p<0.0016.55.62.51.4024681012141618IloejeCH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.第十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期三影响肝硬化恶化的因素HBVDNA载量年龄肝功能：白蛋白、胆红素、ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66第十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期三基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关

(无HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间（年）低HBVDNA(+)1.6x103–<105copies/mLRR=1.5(0.2–12.1)HBVDNA(-)<1.6x103c/mL高HBVDNA(+)≥105copies/mLRR=15.2*(2.1–109.8)ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803*p

trend<0.001第十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期三HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素基线时HBVDNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBVDNA阴性患者高4.05倍。FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95第十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期三基线时HBVDNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBVDNA阴性患者高5.9倍。FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素第十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期三MahmoodSetal.LiverInternational,2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBVDNA水平与肝癌发生的相关性（P值）指标0.89Child’s分级一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：HBVDNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌唯一的预测因子第十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期三乙肝治疗的目标Liawetal.APASL指南1“很明确，持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。”中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，防止肝脏疾病进展………从而改善生活质量和延长存活时间”AnnaLok3乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制1.LiawY-F,etal.JGastroenterolHepatol.2005;25:472-89.2.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3573.LokA.ViralHepatitisSummit.24-26August2006,Cleveland,Ohio,USA第十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期三代偿期肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期三肝硬化的治疗指征代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥105拷贝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBVDNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA阳性，ALT正常或升高。慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第十九页，共四十四页，编辑于2023年，星期三代偿期肝硬化:核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；失代偿期肝硬化：拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第二十页，共四十四页，编辑于2023年，星期三最新美国消化协会乙肝治疗规范

肝硬化患者治疗Keeffe.CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;Vol.4(8):936肝硬化HBeAgHBVDNA治疗策略代偿性阳性或阴性≤104可治疗或观察最好用阿德福韦或恩替卡韦阳性或阴性≥104阿德福韦或恩替卡韦为一线治疗如需长期治疗，可能最好联合治疗失代偿性阳性或阴性<103

或≥103最好用拉米夫定或可能恩替卡韦加阿德福韦联合治疗需长期治疗肝移植第二十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期三2007AASLD指南

乙肝肝硬化患者治疗LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539肝硬化HBeAgHBVDNA治疗策略代偿性阳性或阴性不可测≤104观察如果ALT升高，则考虑治疗阳性或阴性≥104初始治疗可用LAM、AVD、ETV、或LdT

LAM和LdT由于高耐药发生率而不作为优先选择失代偿性阳性或阴性不可测可测肝移植和移植中心协作治疗，推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV。转到肝移植。第二十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期三Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-31.患者比例（%）安慰剂(n=215)拉米夫定

(n=436)17.7%8.8%7.4%7.8%3.4%3.9%0102030临床终点ChildPugh增加肝细胞性肝癌长期抗病毒治疗肝硬化

可延缓疾病进程、减少HCC发生P=0.001P=0.02P=0.047第二十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期三拉米夫定治疗肝硬化，耐药的形成抵消了部分临床益处Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.P＜0.001P＞0.05<第二十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期三长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9时序检验P=0.001无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者N=59第二十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期三拉米夫定和阿德福韦长期治疗

导致基因型耐药增加阿德福韦1,3(N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year1Year2Year3Year4出现耐药患者比例%28%Year5*Year5datanotavailablefromthisstudyLaietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492第二十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期三博路定:慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗新选择博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者4年耐药<1%博路定治疗肝硬化患者在降低HBVDNA水平、组织学改善、ALT复常等方面均有明显疗效有效改善肝纤维化，逆转肝脏损害第二十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期三体外研究证明:

博路定是目前抗病毒活性最强的核苷类药物野生株WT:ETVEC50=3.75nM(>300倍更强活性)LVDR耐药株:

ETVEC50=29nM(活性较其它核苷类药物更强)WTLVDR在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50BMSdataonfile第二十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期三博路定治疗核苷初治患者达到<300拷贝/mL博路定治疗2-3年:

核苷初治患者达到HBVDNA不可测CumulativeevaluationofETV-treatedpatientsw/PCRmeasurementsontreatment

%Patientsw/HBVDNA<300Copies/mL1020304050706080901000050100150Treatment(Weeks)N=319N=345NaïveHBeAgnegNaïveHBeAgpos>90%2年91%3年94%第二十九页，共四十四页，编辑于2023年，星期三E.A.R.L.Y研究：恩替卡韦和阿德福韦治疗核苷初治HBeAg阳性患者<300300–<103103–<104104–<105≥105ETV

Week12HBVDNA,copies/mLETV

Week24ADV

Week12ADV

Week24(n=33)(n=32)45%21%24%0%13%19%19%50%66%3%9%13%12%15%24%30%18%3%6%9%LeungN,et.al.AASLD2006Abstract982第三十页，共四十四页，编辑于2023年，星期三博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定核苷初治患者96周时HBVDNA达到<300拷贝/ml的比例（%）博路定0.5mgQd(n=354)LVD100mgQd(n=355)P<0.0001HBeAg阳性HBeAg阴性80%39%77%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%JGastroenterolHepatol2006;21(Suppl2):abstract52JHepatol2006;44(Suppl2):abstract45第三十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期三

拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韦酯(HBeAg-)恩替卡韦(初治患者)24%0%<1%42%3%<1%53%11%1.2%70%18%1.2%65%29%－Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.Hepatology2005;42:754A.Colonnoetal.Hepatology2005;42:573A–574A.第三十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期三核苷初治患者1年(n=679)2年(n=310)3年(n=152)4年（n=120）因耐药引起的突破<1%LVDr耐药置换是发生

ETVr

病毒学反弹的必要条件ETVr主要置换在RT位点T184,S202和M250，仅出现在有LVDr置换的病毒中ETVr主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现博路定:目前治疗初治患者

耐药发生最低的核苷类药物第三十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期三博路定III期临床研究肝硬化患者*亚组分析ChangTT，APASL2006*肝硬化定义为基线Knodell纤维化评分=4核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基线(肝活检)48周(肝活检)LVD100mg(N=9)ETV1.0mg(N=14)LVD100mg(N=28)ETV0.5mg(N=19)ETV0.5mg(N=25)LVD100mg(N=27)第三十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期三肝硬化患者基线特征9.48.99.29.49.69.8Knodell炎症坏死平均分均值106.3137.1138.8139.4170.0203.9平均ALTU/L9.998.898.067.968.838.72平均HBVDNA水平log10拷贝/mlLVDETVLVDETVLVDETVLVD耐药HBeAg+HBeAg-HBeAg+指标年龄434949495048男性％848168827989ChangTT,APASL2006第三十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期三博路定治疗肝硬化患者48周HBVDNA<300拷贝/毫升的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第三十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期三博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第三十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期三博路定治疗肝硬化患者48周ALT复常的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第三十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期三博路定III期临床研究中重度肝纤维化†患者亚组分析†中重度肝纤维化定义为Ishak评分为4—6核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基线(肝活检)48周(肝活检)LVD100mg(N=21)ETV1.0mg(N=23)LVD100mg(N=57)ETV0.5mg(N=51)ETV0.5mg(N=46)LVD100mg(N=47)H.Sim