06章-病例对照研究

1.掌握病例对照研究的概念、特点、分类及用途2.熟悉病例、对照的选择3.了解样本量的决定因素；研究因素的选择，资料的收集、整理;偏倚4.掌握病例对照研究成组设计和1：1配比资料的分析，比值比的概念、计算方法及其意义5.熟悉病例对照研究的优、缺点教学目的与要求第一页，共76页。第一节概述一、概念

病例对照研究是按照有无所研究的疾病或某种卫生事件，将研究对象分为病例组和对照组，分别追溯其既往所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与因素之间有无关联及关联强度大小的一种观察性研究。研究对象所具有的与结局有关的特征或状态，或曾接触与结局有关的某种因素有害的、有益的时间顺序因果回顾性研究方法第二页，共76页。

例如：用病例对照研究方法研究吸烟和肺癌之间的联系第一节概述病例组肺癌患者对照组未患肺癌分别调查他们过去的吸烟（暴露）历史通过比较两组吸烟史的差别，检验吸烟与肺癌有因果联系的假设第三页，共76页。以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联二、基本原理与特点第四页，共76页。a/(a+c)b/(b+d)研究对象暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(对照)可比acbd比较工作时序发病时序过去现在基本原理示意图第五页，共76页。病例对照研究特点

属于观察性研究：客观地收集暴露情况，暴露因素是自然存在而非人为控制的设立对照：平衡研究因素以外的因素对研究结果的影响，使其与病例组之间进行有比较的研究由果推因的研究：回顾性，疾病暴露论证强度：不强，为队列研究或实验性研究提供研究线索和方向，一般不能确定因果关系二、基本原理与特点第六页，共76页。三、用途广泛探索影响因素：从可疑因素中筛选相关因素深入检验某个或某几个病因假说：在描述性研究初步形成病因假说的基础上，进一步检验假设研究健康状态等事件发生的影响因素疾病预后因素的研究：同一疾病不同结局的影响因素临床疗效影响因素的研究：相同治疗方法不同疗效的影响因素第七页，共76页。四、研究类型1非匹配病例对照研究匹配病例对照研究2病例的选择对照的选择是否匹配频数匹配：成组匹配个体匹配：1︰M第八页，共76页。非匹配病例对照研究

病例与对照之间的关系不作限定从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数四、研究类型病例组对照组研究对象患病人群未患病人群＝<第九页，共76页。匹配病例对照研究

匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时去除这些因素对研究结果的干扰分类成组匹配/频数匹配个体匹配四、研究类型第十页，共76页。四、研究类型目标人群患病人群未患病人群某些特征5/102/103/10匹配病例对照研究——成组匹配/频数匹配匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致第十一页，共76页。某些特征配对目标人群患病人群未患病人群四、研究类型匹配病例对照研究——个体匹配以个体为单位使病例和对照在某种（某些）因素方面相同或接近1:1匹配第十二页，共76页。目标人群患病人群未患病人群某些特征1:2,1:3…1:R四、研究类型匹配病例对照研究——1：R个体匹配第十三页，共76页。

匹配注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4

避免“匹配过度”

匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用四、研究类型第十四页，共76页。第三节研究设计与实施设计和实施研究目的与类型研究因素资料收集样本量估计研究对象第十五页，共76页。提出病因假设制定研究计划收集资料整理和分析资料并提交研究报告第三节研究设计与实施一般步骤第十六页，共76页。根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设。如：影响肺癌的因素吸烟、“二手烟”、空气污染、厨房油烟、家族史等等具体实施第三节研究设计与实施一、提出病因假设第十七页，共76页。原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4二、确定研究目的与类型第三节研究设计与实施第十八页，共76页。对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：

代表性可比性（往往更重要）

选择方法抽样匹配第三节研究设计与实施三、确定研究对象第十九页，共76页。1.病例选择病例定义在研究时已经患病的人确定诊断标准（防止错分偏倚）使用金标准疾病分型和严重程度原则选择病例的原则是进入病例组的病例足以代表总体(即产生这组病人的目标人群)中该病的全部病例。第二十页，共76页。医院住院或门诊的病例代表性好工作开展比较困难耗费人力物力社区病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差病例的来源患有所研究疾病且符合研究入选标准

病例的来源

医院：一家或多家医院住院或门诊已明确诊断病例。

社区人群：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。第二十一页，共76页。病例的类型新发病例(首选)：回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响少；易合作现患病例、死亡病例：易发生Neymanbias第二十二页，共76页。2.对照选择对照的定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人设立对照的目的和选择原则：代表性、可比性对照的来源以人群为基础的病例对照研究以医院为基础的病例对照研究第二十三页，共76页。对照的来源

研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等第二十四页，共76页。成组比较法匹配法频数匹配个体匹配对照的形式匹配因素：年龄、性别、居住地、出生地、社会经济水平等匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过头”把患某种疾病的病人作为病例组，不患该病的人作为对照组，比较这两组人群的暴露史第二十五页，共76页。病例和对照常用的选择方法病例对照一个医院所有已诊断的病例同个医院内患其他病的病例一个门诊部所有已诊断的病例同个门诊部诊断的其他病例多个医院或门诊部诊断的病例多个医院或门诊部诊断的其他病例以上任何一种方法选出的病例病例所在同一街道或住宅区中的健康人在人群中普查或抽查出的所有病例在人群中抽查的非病例社会团体中所有诊断的病例社会团体中抽样的非病例以上任何方法选出的病例病例的配偶、同胞、同事、亲朋、同班同学等第二十六页，共76页。四、样本含量估计有关参数病例组的暴露率（P1

）和对照组暴露（P0

）估计的该因素暴露的比值比(0R)α值把握度1-β估计方法公式法查表法软件法注意所估计的样本含量并非绝对精确的数值样本量并非越大越好（样本量过大，影响质量，增加负担、费用）病例组和对照组样本含量相等时效率最高。举例（略）第三节研究设计与实施第二十七页，共76页。病例组暴露率对照组暴露率非匹配或成组匹配设计样本量估计（两组n相等）第二十八页，共76页。

例

拟进行吸烟与肺癌关系的病例对照研究。据调查，该地区人群吸烟率为20%，预期吸烟者的相对危险度为2.0，设α=0.05，β=0.10，计算样本量。第二十九页，共76页。1:1匹配设计总对子数第三十页，共76页。1.收集内容主要收集一般情况、疾病情况和暴露史3个方面的资料。一般情况：姓名、性别、民族、职业等。疾病情况：包括发病时间、诊断依据、诊断医院等。暴露史：包括是否暴露、暴露时间和剂量等。五、资料收集第三节研究设计与实施第三十一页，共76页。2.收集方法包括查阅现有记录资料、访问调查、体检和实验室检查等。由统一培训的调查员按照专门设计的调查表进行。暴露的测量要尽量采用客观的定量或半定量方法。病例组和对照组在调查项目、调查员和调查方式等方面应相同，必要时可采用盲法。实验室检查或特殊检查项目在方法、仪器、试剂等方面要一致。第三节研究设计与实施第三十二页，共76页。

1.描述性统计

检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验均衡性检验第四节资料分析第三十三页，共76页。描述性统计描述一般特征均衡性检验第四节资料分析第三十四页，共76页。2、统计性推断成组比较法资料的分析1:1配对资料的分析分层分析与分级分析暴露与疾病关联性分析关联强度分析第四节资料分析第三十五页，共76页。

（1）非匹配或成组设计病例对照研究资料整理表病例组的暴露比a/(a+c)/c/(a+c)=a/c对照组的暴露比b/(b+d)/d/(b+d)=b/d成组病例对照研究的资料分析第三十六页，共76页。（2）分析病例组与对照组的暴露率差异有无统计学意义?χ2检验

四格表公式

第三十七页，共76页。（3）关联强度分析（计算OR及OR95%CI）在病例对照研究中RR一般无法计算比值比(Oddsratio，OR)病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。OR的含义：暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍第三十八页，共76页。与RR相似——优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的倍数。OR≈RR当研究疾病的发病率（死亡率）很低（5%）病例对照研究中所选择的研究对象代表性好第三十九页，共76页。OR>1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联OR<1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联OR=1说明疾病的危险度与暴露无关第四十页，共76页。OR的95%可信区间Woolf法：LnOR的95%可信区间Miettinen法：（常用）第四十一页，共76页。例Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的病例对照研究第四十二页，共76页。第四十三页，共76页。第四十四页，共76页。

1∶1配对病例对照研究资料分析对照组病例组合计有暴露史无暴露史有暴露史无暴露史合计acbda+bc+da+cb+dt第四节资料分析第四十五页，共76页。

食管癌发病因素的研究中发现，男性吸烟与发病有关的资料χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR95%可信限第四节资料分析第四十六页，共76页。47(三)分级分析分级分析意义是分析暴露和疾病的剂量反应关系，以增加因果关系推断的依据。1.按某暴露因素不同暴露水平（暴露分级）整理行×列表2.分析指标：各暴露水平的χ2、OR及

OR95%CI

(趋势卡方)总χ2

第四十七页，共76页。分级资料分析整理表暴露分级病例对照合计

01234….合计

a1a2a3a4….m1

b1b2b3b4….m0

n1n2n3n4….ta0(=c)a0(=c)a0(=c)b0(=d)

n0第四十八页，共76页。

剂量反应关系分析Doll和Hill研究男性吸烟与肺癌关系

每日吸烟量

01－5－15－合计肺癌2(c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)对照27(d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)合计29(mo)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR1.08.1011.5217.932趋势检验,2=40.01，v=12=43.15,自由度＝3，P<0.001第四十九页，共76页。趋势检验2=151.9,p<0.001每日酒精消费量与食管癌发病危险的关系第五十页，共76页。（四）分层分析分层分析是将研究人群按可能的混杂因素分成若干层，如按性别可分为男女两层，按年龄可分为20～39岁、40～59岁及60岁及以上三层，然后分别分析各层中暴露与疾病的关联。分层分析提供了控制混杂因素对结果影响的最基本的分析方法。第五十一页，共76页。1．分层资料的整理2．计算各层的OR，分析研究因素与疾病的关联强度3．计算总的卡方值及总OR值第五十二页，共76页。

计算Mantel-Haenszel卡方值∑E(ai)=∑m1in1i/ti第五十三页，共76页。计算合并OR值

OR的95%CI=

计算OR的95%可信区间

第五十四页，共76页。

分层分析的意义：可以排除这种混杂因素的干扰注意：1分层后，需先判断各层的OR是否齐性（Woolf法）2混杂方向：若分层后的ORMH或X2MH比不分层的OR或X2大，则为负混杂；反之，则为正混杂第五十五页，共76页。例口服避孕药（OC）与心肌梗死关系的病例对照研究X2=7.70p<0.01OR=2.20OR95%C.I.:1.26～3.84第五十六页，共76页。

OR1＝2.80OR2=2.78ORMH＝2.79ORMH95％C.I.：3.18～2.22X2MH＝11.79ν＝4-1=3P<0.01

结果显示：分层后总OR=2.79，与分层前的粗OR=2.2差别不大，说明年龄对口服避孕药与心肌梗死的关联影响不大。第五十七页，共76页。第五节偏倚及其控制回顾性观察BCA选择性偏倚

信息偏倚混杂偏倚第五十八页，共76页。一、选择性偏倚1234入院率偏倚检出症候偏倚时间效应偏倚现患病例-新发病例偏倚第五节偏倚及其控制第五十九页，共76页。1.入院率偏倚：Berkon偏倚。由于患某病的人及具有某特征的人住院机会不一样，就可能使与疾病无关的某特征与疾病出现假关联。控制：在多个医院选择病例，同时选择医院和社区的对象。第五节偏倚及其控制第六十页，共76页。2.现患病例－新发病例偏倚：Neymanbias

病例对照研究或横断面研究中，尤其是病死率高的疾病研究对象通常只是那些存活的病例，这些幸存者，可能会改变他们原来的暴露状况，如改变其生活习惯。由此造成的偏倚就是现患病例－新发病例偏倚。控制：选用新发病例与队列研究结合起来进行第五节偏倚及其控制第六十一页，共76页。3、检出症候偏倚：病人因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，导致过高地估计了暴露程度，而产生的偏倚。控制：选择中、晚期病例作为对象。第五节偏倚及其控制第六十二页，共76页。4、时间效应偏倚：将处于潜伏期或疾病早期的病人选为对照所造成的偏倚。控制：采用敏感的疾病早期检查技术；开展观察期充分长的纵向调查。第五节偏倚及其控制第六十三页，共76页。二、信息偏倚（informationbias）回忆偏倚病例对照研究的主要弱点，很难完全避免调查偏倚调查对象调查者

第五节偏倚及其控制第六十四页，共76页。回忆偏倚病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。原因与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术第六十五页，共76页。三、混杂偏倚（confoundingbias）病例对照研究遇到很多混杂因素不易识别不易确定控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析(限制）第五节偏倚及其控制第六十六页，共76页。病例对照研究的优点特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害第六节优点与局限性第六十七页，共76页。

病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素选择偏