药动学新修改演示文稿

药动学新修改演示文稿当前1页，总共93页。优选药动学新修改当前2页，总共93页。Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置Disposition吸收Absorption

分布Distribution

代谢Metabolism

排泄Excretion当前3页，总共93页。DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination当前4页，总共93页。DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1%ofdose当前5页，总共93页。第1节

药物分子的跨膜转运

一、药物通过细胞膜的方式

1.滤过

filtration

2.简单扩散

simplediffusion

3.载体转运

carrier-mediatedtransport

❶易化扩散facilitateddiffusion

❷主动转运activetransport二、影响药物通透细胞膜的因素第二章当前6页，总共93页。

一、药物的跨膜转运Filtration滤过Simplediffusion简单扩散Carrier-mediatedTransportActivetransportFacilitateddiffusion

载体转运：

主动转运易化扩散当前7页，总共93页。简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散当前8页，总共93页。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过1.滤过Filtration●水溶性小分子药物通过细胞膜的水性通道，受流体静压或渗透压的影响当前9页，总共93页。肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过当前10页，总共93页。2．简单扩散

(被动扩散)

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过生物膜

特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差转运，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关当前11页，总共93页。酸性药

(Acidicdrug):HAH++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）

分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+当前12页，总共93页。Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH当前13页，总共93页。体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响当前14页，总共93页。A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量10001总量101当前15页，总共93页。某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题当前16页，总共93页。3．载体转运

(Carrier-mediateddiffusion)依赖细胞膜内特异性载体(跨膜蛋白)转运药物共同特点：特异性（选择性）饱和性竞争性当前17页，总共93页。载体转运:两种方式▲主动转运Activetransport

逆浓度梯度，耗能

如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等▲易化扩散Facilitateddiffusion

顺逆浓度梯度，不耗能

如VitB12、葡萄糖、甲氨蝶呤等当前18页，总共93页。二、影响药物通透细胞膜的因素●膜面积●药物解离度●体液pH●膜两侧药物浓度差（C1－C2）●膜厚度●药物分子通透系数（脂溶度）●组织血流量1.影响因素2.Fick定律当前19页，总共93页。第2节药物的体内过程

Disposition第二章二、吸收absorption三、分布distribution四、代谢metabolism五、排泄excretion当前20页，总共93页。一、吸收

(Absorption)：

从给药部位进入全身血液循环的过程1.口服给药

(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠当前21页，总共93页。GItractfactorsaffectingabsorption

影响吸收的因素胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution当前22页，总共93页。

药物从胃肠吸收后通过门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肠壁及肝脏就发生转化，则使进入体循环有效药物量明显减少，也叫首过代谢或首过效应。例如硝酸甘油舌下含服●首过消除(Firstpasseliminaiton)当前23页，总共93页。代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首关消除

(Firstpasseliminaiton)舌下给药、直肠给药当前24页，总共93页。2.静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管3.肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过当前25页，总共93页。4.呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)5.经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。当前26页，总共93页。三、分布

(Distribution)药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。当前27页，总共93页。脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合

Factorsmodulatingdrugdistribution:

影响分布的因素当前28页，总共93页。1、血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），结合量与D、PT

和KD有关可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜

非特异性和竞争性

(Nonspecific&competitive）D＋PDP当前29页，总共93页。1、两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，如：保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸2、血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒。当前30页，总共93页。

在生理情况下，细胞内液pH约为7.0略低于细胞外液约7.4，弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高。

2、体液的pH和药物离解度当前31页，总共93页。A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合当前32页，总共93页。血脑屏障

(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成非脑细胞脑细胞3、体内屏障当前33页，总共93页。大分子、脂溶度低不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)当前34页，总共93页。胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；>1000不能)转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）当前35页，总共93页。四、代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：1.代谢部位：主要在肝脏其它：胃肠、肺、皮肤、肾当前36页，总共93页。

I相反应（PhaseI）：氧化、还原、水解；引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物2.代谢类型：分为两相反应当前37页，总共93页。代谢I相II相药物结合药物无活性

活性或结合结合药物亲脂

亲水排泄当前38页，总共93页。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D63.细胞色素P450一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族当前39页，总共93页。肝药酶的特性

RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP+H2O

没有相应的还原产物，故又名单加氧酶，能对数百种药物起反应。此酶系统在药物间容易发生竞争性抑制。它又不稳定，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。当前40页，总共93页。药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平乙、醇，环境污染物等

自身耐受性(引起耐药)

交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。

药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日当前41页，总共93页。四、排泄

(Excretion)：

肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁途径当前42页，总共93页。Kidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收

1.肾排泄当前43页，总共93页。●肾小管重吸收

碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是临床药物中毒常用的解毒方法。当前44页，总共93页。肾排泄药物的特点1、尿药浓度高治疗泌尿系统疾病，但损害肾脏如氨基糖苷类抗生素2、尿药重吸收药物重吸收入血，药效延长3、竞争抑制现象有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒+青霉素）4、影响因素肾功能、尿液pH值当前45页，总共93页。LiverGutFecesexcretionPortalvein2.胆汁排泄

(biliaryexcretion)

肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct当前46页，总共93页。

经胆汁排入肠腔的药物，部分可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠的循环称肝肠循环。●肝肠循环

较大药量反复进行肝肠循环，可延长药物的半衰期和作用维持时间。例如强心苷，强心苷中毒后，口服考来烯胺，中断其肝肠循环当前47页，总共93页。第3节药物代谢动力学概念第二章一、血药浓度-时间曲线的意义二、房室模型三、药物消除动力学四、药代动力学重要参数五、多次用药和给药方案优化当前48页，总共93页。一、血药浓度-时间曲线的意义

(drugconcentration-timecure)当前49页，总共93页。hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL

反映药物体内总量Areaundercurve当前50页，总共93页。梯形面积法求AUC0t当前51页，总共93页。吸收分布过程代谢排泄过程峰浓度

(peakconcentration,Cmax)达峰时间

(peaktime,Tmax)曲线下面积

(areaundercurve,AUC)

积分法：

梯形面积法：1.血药浓度-时间曲线当前52页，总共93页。2.时-效曲线

(time-effectivecurve)最低有效浓度

(minimaleffectiveconcentration,MEC)最低中毒浓度(minimaltoxicconcentration,MTC)潜伏期

(latentperiod)持续期

(persistentperiod)残留期

(residualperiod)当前53页，总共93页。3.给药途径与药时曲线1给药途径不同，药-时曲线不同。曲线上升段：主要反映药物吸收分布过程，其斜率反映药物吸收快慢；曲线下降段：主要反映药物代谢排泄过程，其坡度反映药物消除快慢2影响药-时曲线形态的的其它因素：剂量、分布。当前54页，总共93页。Intravenousinjection

IntramuscularinjectionSubcutaneousinjectionPeros当前55页，总共93页。二、房室模型（compartmentopenmodel）

用药动学模型能实现给药后药物的吸收、分布和消除的数学定量描述，使应用不同剂量以及由于机体的生理和病理改变所引起的药动学变化能够数量化地预测，使复杂的生物系统简化。当前56页，总共93页。视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见房室模型概念

当前57页，总共93页。一室模型给药后，体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡。二室模型药物只在某些部位的药物浓度与血药浓度迅速达平衡，而在另些部位中的转运有一延后、但彼此近似的速率过程，分为中央室，周边室房室模型分类

当前58页，总共93页。一室模型和二室模型当前59页，总共93页。

二室模型计算公式：C=Aet+Be-tC:t时血浆药物浓度:分布相混合速率常数:消除相混合速率常数B

相外延至纵轴的截距A

实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-

/2.303A+B当前60页，总共93页。二室开放模型的其它参数当前61页，总共93页。

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(Firstordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常数

(Rateconstantforelimination)三、药物消除动力学混合消除动力学

(Michaelis-Mentenkinetics)dC/dt=-VmC/(km+C)当前62页，总共93页。时间时间零级一级零级一级浓度对数浓度零级和一级消除动力学的药-时曲线当前63页，总共93页。1.一级消除动力学（恒比消除）

单位时间内转运（消除）速率与血药浓度成正比曲线特征：C-t曲线呈指数曲线，lgC-t曲线为直线。微分方程：；数学方程：

对数方程：

斜率=-ke/2.303

截距=lgC0消除速率常数(rateconstant,k)当前64页，总共93页。12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)当前65页，总共93页。

2.零级消除动力学（恒量消除）药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。曲线特征：C-t曲线为直线，lgC-t为曲线。微分方程：；数学方程：

消除半衰期：当前66页，总共93页。消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h一级动力学消除零级动力学消除当前67页，总共93页。符合Michaelis-Menten方程式当C<<Km

时，C可忽略不计，此时表现为一级动力学消除当C>>Km时，Km

可忽略不计，此时表现为零级动力学消除3.混合消除动力学类似酶促动力学当前68页，总共93页。混合速率（动力学）低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级当前69页，总共93页。四、药动学重要参数1.半衰期

t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。即t1/2的概念为Ct／C0=１／2，将之代入公式变换得：

当前70页，总共93页。TableTheRelationshipbetweentheRestDose(orAccumulationDose)andthet1/2forMedicationaFirst-orderKineticsEliminationDrug.numberoft1/2afterasingleivrestamountdoseregularmedication:everyt1/2interval

giveasingledoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%当前71页，总共93页。

血浆药物浓度消除一半所需时间消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变当前72页，总共93页。

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%2、生物利用度(Fractionof

Bioavailability,F

)

药物到达全身血循环内的相对量和速度（1）吸收相对量：

绝对生物利用度：

（2）吸收速度：

TmaxF=100%AUC血管外AUC静注当前73页，总共93页。三个药厂生产的地高辛MTCMEC当前74页，总共93页。（3）

生物等效性(bioequivalence)：两个药学等同（成分、剂型、剂量、给药途径均相同）的药品，要求其F、Cmax、Tmax均无明显差异。（4）影响因素：制剂因素：药物颗粒、晶型、赋形剂、工艺等生物因素当前75页，总共93页。

计算公式：

或3.清除率

（Clearance,CL)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能

CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

单位：L/h或ml/min 当前76页，总共93页。4、表观分布容积

(Volumeofdistribution,Vd)药物分布达到平衡后，体内药物总量与血浆药物浓度之比

Vd＝D／CVd非体内生理空间当前77页，总共93页。DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L当前78页，总共93页。意义：

推测药物在体内的分布范围

Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C当前79页，总共93页。五、多次用药和给药方案(一)多次给药的药-时曲线(Constantrepeatedadministrationofdrugs)1.

曲线形状：锯齿形曲线。2.血药浓度变化：由蓄积相，经4~5个t1/2基本达到稳态浓度(steady-stateconcentration,Css)3.

改变给药剂量，只改变Css水平，不缩短到达Css时间；4.

给药总量不变，改变给药间隔时间，只改变Css波动度，不改变到达Css时间和Css水平。当前80页，总共93页。