三基三严合理用药

药物(yàowù)的合理应用药剂科临床(línchuánɡ)药学室龙晓东

第一页，共六十二页。药物的合理(hélǐ)应用以药物和疾病系统(xìtǒng)知识为基础，安全有效、经济、适当地用药。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第二页，共六十二页。药物(yàowù)的特殊性专属性两重性特定的使用方法质量(zhìliàng)重要性云南省医师“三基”训练操作手册第三页，共六十二页。药物(yàowù)的生物利用度药物进入人体(réntǐ)后必须被吸收进入血液循环才能发挥治疗作用。生物利用度包含药物吸收速度与吸收程度。药物的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一。第四页，共六十二页。已知会显著(xiǎnzhù)影响其制剂生物利用度的药物化合物影响因素氨苄西林低水溶解度氯霉素结晶晶格灰黄霉素粒径大小青霉素V溶解度磺胺类粒径大小四环素复合配方抗微生物药物(yàowù)的药物(yàowù)动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版第五页，共六十二页。

例如：茶碱的溶解度低，常与不同的盐或碱基形成复盐，以增加溶解度。氨茶碱便是茶碱与二乙胺的复盐，其水溶解度较茶碱增大(zēnɡdà)20倍，所以茶碱只有口服制剂，氨茶碱却可以制成注射剂。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第六页，共六十二页。食物与服用方式(fāngshì)的影响减弱多见于一些有螯合剂形态的药物，以及(yǐjí)食物或服用方式对药物有破坏作用的，例如：喹诺酮类，四环类–螯合大环内酯类—破坏第七页，共六十二页。

增强包括促进吸收，或减慢吸收速率使作用时间延长，例如：饭后立即服用苯唑西林，吸收延缓，血药浓度峰值(fēnɡzhí)降低，达峰时间延长，药物作用时间亦相应延长*。饭后服用头孢呋辛酯可达到最佳吸收,片剂的吸收率增加（绝对生物利用度增加37%至52%）（胆盐作用）（说明书）。*抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版第八页，共六十二页。控、缓释制剂(zhìjì)缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物(yàowù)以达到延长药效目的的制剂。控释制剂是指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第九页，共六十二页。

半衰期短的且需多次给药的药物。需要平稳(píngwěn)且持久有效血药浓度的。减少用药的总剂量。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第十页，共六十二页。“首首剂剂加加倍倍(jiāābèèi)”给给药药方方案案对于于需需要要多多次次给给药药的的治治疗疗方方案案：：1个个半半衰衰期期间间隔隔给给药药-5个个半半衰衰期期达达稳稳。。第一一次次给给予予常常用用量量的的加加倍倍量量（（又又称称负负荷荷剂剂量量））-迅迅速速达达稳稳（（<5）），，然然后后(ráánhòòu)再按按半半衰衰期期间间隔隔给给药药（（维维持持量量））-维维持持血血药药浓浓度度。。云南南省省医医师师““三三基基””训训练练操操作作手手册册第第14章章药药物物的的合合理理应应用用第十十一一页页，，共共六六十十二二页页。。适用用于于首首剂剂加加倍倍(jiāābèèi)的药药物物半衰衰期期在在4~8小小时时之之间间的的。。毒性性相相对对较较小小的的。。例如如：：抗生生素素、、磺磺胺胺类类药药。。云南南省省医医师师““三三基基””训训练练操操作作手手册册第第14章章药药物物的的合合理理(héélǐǐ)应用用第十十二二页页，，共共六六十十二二页页。。血药药浓浓度度、、时时辰辰药药理理学学与与抗抗高高血血压压药药药药物物(yààowùù)的选选择择最小小剂剂量量。。24小小时时稳稳定定降降压压。。针对对夜夜间间较较低低血血压压（（低低灌灌注注））与与清清晨晨的的突突然然高高血血压压（（卒卒中中等等））。。云南南省省医医师师““三三基基””训训练练(xùùnliààn)操作作手手册册第第14章章药药物物的的合合理理应应用用第十十三三页页，，共共六六十十二二页页。。低剂剂量量联联合合用用药药——复复方方药药物物。。根据据年年龄龄和和反反应应逐逐步步递递增增剂剂量量以以获获得得最最佳佳疗疗效效。。关注注降降压压(jiàànɡɡyāā)峰谷谷比比值值>50%，，即即给给药药后后24小小时时仍仍然然保保持持50%以以上上的的最最大大降降压压(jiàànɡɡyāā)效果果——最最好好选选用用1天天给给药药1次次有有持持续续24小小时时降降压压(jiàànɡɡyāā)作用用的的药药物物——控控缓缓释释制制剂剂。。云南南省省医医师师““三三基基””训训练练操操作作手手册册第第14章章药药物物的的合合理理应应用用第十十四四页页，，共共六六十十二二页页。。糖尿尿病病治治疗疗药药物物——胰胰岛岛素素敏敏感感性性抗类类风风湿湿激激素素类类药药——人人体体免免疫疫反反应应平喘喘药药——氨氨茶茶碱碱抗结结核核药药——上上午午一一次次顿顿服服抗贫贫血血药药，，铁铁剂剂等等——晚晚间间(wǎǎnjiāān)服用用利尿尿药药——上上午午服服用用解热热镇镇痛痛药药——上上午午服服用用（（人人体体免免疫疫反反应应））云南南省省医医师师““三三基基””训训练练操操作作手手册册第第14章章药药物物的的合合理理应应用用第十十五五页页，，共共六六十十二二页页。。合理理联联合合(liáánhéé)用药药分别别治治疗疗同同一一(tóóngyīī)患者者并并存存的的多多种种疾疾病病增强主药药疗效减轻不良良反应第十六页页，共六六十二页页。AnotherpatientwithresistantEnterococcusfaeciummeningitiswassuccessfullytreatedwithintrathecalteicoplaninplusintravenousclindamycin,rifampin,andampicillin.AcaseofendocarditisduetovancomycinresistantEnterococcuswassuccessfullytreatedwithquinupristin/dalfopristin,doxycyclineandrifampin.第十七页页，共六六十二页页。“个体差差异”与与用药(yònɡyào)根源(gēnyuáán)—基因多多态性特异性高敏性耐受性第十八页页，共六六十二页页。核心(héxīn)合理(hélǐ)有效性安全性经济性依从性第十九页页，共六六十二页页。MIC的的意义(yìyì)药物对某某种致病病微生物物的最低低抑制浓浓度。如果(rúguǒ)有几十甚甚至成百百上千株株同一种种类微生生物同时时测试：：抑制50%的药药物浓度度—MIC50浓度度抑制90%的药药物浓度度—MIC90浓度度表达了微微生物对对药物的的敏感度度，即药药物对微微生物的的有效程程度。第二十页页，共六六十二页页。头孢菌素素(tóubāāojūnsù)与青霉素素药理作作用辨析析繁殖期杀杀菌剂——时间依依赖性安全性：：青霉素素>头孢孢菌素耐胃酸(wèisuān)：头孢菌菌素>青青霉素过敏反应应发生率率及严重重过敏反反应发生生率：青霉素>头孢菌菌素第二十一一页，共共六十二二页。抗生素后后效应(xiààoyììng)（PAE）指细菌在在抗生素素作用下下被杀灭灭或被抑抑制，但但当抗生生素清除除，其浓浓度已降降到MIC以下下或降到到可忽略略不计时时，细菌菌生长仍仍可受到到持续抑抑制的现现象。氨基(ānjī)糖苷类、、喹诺酮酮类对Gˉ杆菌菌有较满满意的PAE、、碳青霉霉烯类有有中等程程度PAE、而而青霉素素类及第第一、二二、三代代头孢菌菌素则几几乎没有有。第二十二二页，共共六十二二页。Carbapenemshavebeenreportedtoproduceapost-antibioticeffect(PAE)lasting1-2hoursagainstmanystrainsofEnterobacteriaceae,P.aeruginosa,Burkholderiacepacia,B.fragilis,S.aureusandE.faecalisCarbapenems第二十三三页，共共六十二二页。首剂效应应(xiààoyììng)如氨基糖糖苷类药药物在初初次接触触细菌时时，有强强大的杀杀菌活性性，但当当再次接接触或连连续接触触时，并并不显著著增加，，需间隔隔相当时时间后才才能再起(zààiqǐ)作用，，此效应应支持氨氨基糖苷苷类药物物日剂量量单次给给药方案案。第二十四四页，共共六十二二页。药效学指标与与临床(línchuánɡɡ)疗效间的相关关性1、浓度依赖赖型抗菌药的的主要参数指指标是：Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125时可获得良好好疗效，亦可可防止在治疗疗(zhìliáo)过程中产生耐耐药突变株。。2、时间依赖赖型抗菌药主主要参数指标标是T>MIC≥40～50％％，即血药浓度达达到或超过MIC的时时间达到两次次给药间期的的40～50％％，细菌清除率可可达85％以上。第二十五页，，共六十二页页。2605版“须须知”中中喹诺酮的给给药方案1、左氧氟沙星①口服慢性气气管炎急性细细菌性感染、、CAP、急急性上额窦炎炎、皮肤软组组织感染和复复杂性尿路感感染等。一日日400mg，分2次，，或一日500mg，一一次服。②静脉滴注国国外应用左氧氧氟沙星的用用法(yònɡfǎ)用量为500mg，一日日一次(500milligramsintravenouslyevery24hoursfor7days[micromedex])。口服与静脉脉注射相同。。2、洛美沙星、莫莫昔沙星、加加替沙星一日一次，400mg。。第二十六页，，共六十二页页。27时间(shíjiān)依赖性抗菌药药

—ββ-内酰胺类类给药方案的的选择效时量T1/2长有利，ββ内酰胺一般般半衰期较短短，小于等于于(děngyú)2小时。（头头孢曲松8小小时）4~5MBC杀菌(shājūn)率饱和T>MIC=0.5τ第二十七页，，共六十二页页。28β-内酰胺类类抗生素给药药的给药方案案选择原则是是：由于其属属于时间依赖赖性抗菌药，，应尽可能缩缩短给药间隔隔，增加(zēngjiā)给药次数，把把一天的药量量少量多次给给，但由于ββ－内酰胺类类在输液中不不稳定，需分分多次给药，，临时配制。第二十八页，，共六十二页页。29静脉给予β－－内酰胺类的的给药方案的的变化过程是是一开始持续续静滴，由于于在输液中化化学不稳定性性，逐渐转向向间歇静滴，，现更倾向于于在不断更换换新配制的输输液的基础上上进行(jìnxííng)持续静滴，特特别是对半衰衰期短或MIC90大的的β-内酰胺胺类。因为ββ-内酰胺类类抗生素毒性性低，需要时时亦可适当增增加剂量，进进行(jìnxííng)间歇静滴。第二十九页，，共六十二页页。脑脊液（CSF）的穿透透(chuāntòu)动力学抗菌药物体内内CSF的杀杀菌效果取决决与其由全身身系统进入csf的浓度度。在稳态情况下下，只有脂溶溶性或那些通通过易化扩散散的物质能穿穿越(chuānyuè)血脑屏障。大分子量和复复杂分子结构构可限制药物物对脑脊液的的通透性。抗微生物药物物(yàowùù)的药物(yàowùù)动力学H.-P.Kuemmerle等等中国国医药科技出出版社1997年10月第1版第三十页，共共六十二页。。一些代表性药药物(yàowùù)的CSF穿透透性表现头孢曲松CSF/血清清1.32~7.0%可穿透婴儿和和儿童的有炎炎症的脑膜。。与许多药物一一样，对CSF的穿透在在脑膜炎早期期比病程末期期要容易得多多。结论：CSF中头孢曲松松浓度(nóngdù)不高，但是这这些浓度(nóngdù)超过了脑膜炎炎常见致病菌菌的MIC许许多倍（10~5600倍）抗微生物药物物的药物动力力学H.-P.Kuemmerle等中中国(zhōnɡɡɡuó)医药科技出版版社1997年10月月第1版第三十一页，，共六十二页页。万古霉素在脑膜无炎症症的病人中，，万古霉素对对CSF的穿穿透极差。在脑膜有炎症症的病人中，，万古霉素在在CSF中的的浓度刚刚接接近或低于某某些细菌的最最小杀菌浓度度，如金黄色色葡萄球菌，，所以(suǒyǐǐ)某些脑膜炎患患者可能有必必要鞘内（甚甚至脑室）给给药，剂量为为15~20mg/kg/d.（注：替考拉拉宁不进入csf【说明明书】）抗微生物药物物(yàowùù)的药物(yàowùù)动力学H.-P.Kuemmerle等等中国国医药科技出出版社1997年10月第1版第三十二页，，共六十二页页。阿米卡星CEREBROSPINALFLUID,10%TO20%1)Thereisminimalpenetration(10%to20%)intotheCSFofadultandpediatricpatientswithnormalmeninges.PenetrationoftheCSFdoesoccurinpatientswithinflammedmeninges(upto50%),howeverwhenusualparenteraldosesaregiven,CSFlevelsarerelativelylow.2)AMIKACINenterstheCSFwithreportedlevelsof2.1mcg/mL/24hoursfollowingasingleIMinjectionof7.5mg/kg.（注：此此浓度为同一一(tóngyī)时刻血清浓度度的81%））Micromedex抗微生物药物物(yàowùù)的药物(yàowùù)动力学H.-P.Kuemmerle等等中国国医药科技出出版社1997年10月第1版第三十三页，，共六十二页页。左氧氟沙星与与莫西沙星Thereisscarcelyanydataonmoxifloxacin(MFX)cerebrospinalfluid(CSF)penetrationinhumans.WestudiedplasmaandCSFconcentrationsofMFXinapatientwithtuberculousmeningitis,observinganAUCCSF/AUCPlasmaratioof0.74-0.94.ThesedatasupporttheconceptthatMFXisausefulagentinthetreatmentoftuberculousmeningitis.第三十四页，，共六十二页页。CEREBROSPINALFLUID,limitedConcentrationsofofloxacinincerebrospinalfluid(CSF),inthepresenceofinflamedmeninges,are50%ofserumconcentrations.2)Followinga200mgdoseofofloxacin(IVorPO),peakconcentrationsinCSF(0.4to1mcg/mL)wereobserved2to4hoursafteradministrationincancerpatientswithoutmeningitis.Micromedex第三十五页，，共六十二页页。Table.

SideEffectandDrugInteractionProfileoftheFluoroquinolonesParameterNorfloxacinCiprofloxacinOflox/LevofloxacinGatifloxacinTrovafloxacinMoxifloxacinGemifloxacinGIUpset2213232Photosensitivity0010000CNSEffects1122311QTcprolongation1111111Theophyllineinteraction1110000Cationinteraction4423134Warfarininteraction2100000Forinteractions:0,none;+1,1-20%change;+2,20-40%change;+3,40-60%change;+4,>60%change.ForGIupset,QTcprolongation,photosensitivity,andCNSeffects:0,none;+1,1-3%;+2,3-5%;+3,5-10%;+4,>10%.Adaptedfromreferences:(20,44,183,193,199,200,201,202,203,205)第三十六页，，共六十二页页。药物(yàowùù)的半衰期与药药物(yàowùù)的选择苯二氮卓类药药物的选择抗菌药物(yàowùù)的选用抗高血压药的的选用抗凝血药物的的选择第三十七页，，共六十二页页。肝、肾功能与与药物(yàowùù)使用根据脏器功能能(gōngnéng)选择用药剂量调整用药监测第三十八页，，共六十二页页。护肝药有用吗吗？肝细胞损害用用药(yònɡyào)胆红素代谢障障碍用药蛋白代谢—易易混淆概念第三十九页，，共六十二页页。循证医学(yīxuéé)与经验治疗循证医学不是是排他医学，，亦无法完全全回答所有的的问题。对于于一般并不急急迫的慢性疾疾病，应该严严格遵循证据据，避免不必必要资源浪费费，增加不良良反应；但面面临危重病情情(bìngqíng)又缺乏证据时时，医生仍然然要对患者积积极抢救，此此时经验和基基础研究结论论都可以成为为治疗决策依依据。第四十页，共共六十二页。。药物(yàowùù)相互作用必须是治疗用用药体外相互作用用—药物(yàowùù)相容性青霉素—庆大大霉素阿仑膦酸钠——钙剂体内相互作用用药理学相互作作用药效学相互作作用药动学相互作作用第四十一页，，共六十二页页。他汀类药物的的安全性ChiaraBolego等（（DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界(shìjiè)医学杂志2003，Vo1．7No．17第四十二页，，共六十二页页。他汀类药物的的安全性ChiaraBolego等（（DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界(shìjiè)医学杂志2003，Vo1．7No．17第四十三页页，共六十十二页。他汀类药物物的安全性性ChiaraBolego等等（DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界(shìjiè)医学杂志2003，，Vo1．7No．17第四十四页页，共六十十二页。药物不良反反应与安全全(ānquán)用药处方药与非非处方药副反应鉴鉴别（（程度、用用药剂量））毒性反应变态反应继发反应——治疗矛盾盾后遗效应(xiàoyìng)撤药反应、、首剂效应应、药物依依赖性、三三致反应云南省医师师“三基””训练操操作手册第第14章药物物的合理应应用第四十五页页，共六十十二页。ADR类型型(lèixíng)类型A型B型与原有药理作用关系有关无关剂量依赖性有无可预测性可以难以发生率高低死亡率低高是否能通过调整剂量或给药方案解决能否第四十六页页，共六十十二页。副反应与药药源性疾病病(jíbììng)用药是风险险(fēngxiǎn)性行为知情同意与与患者权利利反应与疾病病的关系（（后果与危危害程度））第四十七页页，共六十十二页。预防措施是否合适用用—适应症症及患者因因素(yīnsù)如何用—使使用及保管管方法用多少用多久第四十八页页，共六十十二页。老人(lǎorén)与儿童用药药器官功能(gōngnéng)与成人的差差异药理学差异异药效学差异异药动学差异异第四十九页页，共六十十二页。孕妇(yùnfù)以哺乳期妇妇女用药胎盘与乳汁汁穿透三致作用孕期及哺乳乳期妇女生生理特点对授乳对象象(duìxiàng)的影响第五十页，，共六十二二页。药物(yàowù)评价有时，当一一种畅销药药专利期满满的时候，，可以制造造一种实质质上与之一一模一样的的药物并申申请专利，，再唆使使使用者转而而使用新药药就可以了了。这种新新药应当与与旧药有一一定程度的的差别以获获得申请新新的专利的的资格。以以Nexium为例例。Nexium是是英国阿斯斯利康公司司(AstraZeneca)制造的的用来治疗疗胃溃疡的的一种质子子泵抑制剂剂。它在2001年年上市，正正好是该公公司治疗胃胃溃疡的畅畅销药Prilosec专利利到期的时时候。这并并非巧合。。如果没有有替代产品品的话，Prilosec专专利到期带带来的损失失对阿斯利利康而言可可能是致命命的。Prilosec曾经经是全球最最畅销的药药物，每年年的销售额额高达60亿美元。。当专利到到期之后，，它将面临临(miànlíng)与通用名药药制造商的的竞争，它它的销售额额将直线下下降。《制药业的的真相》第五十一页页，共六十十二页。为了防止这这种损失的的出现，阿阿斯利康公公司制定了了多方面的的战略，其其中包括起起诉可能的的通用名药药制造商等等，还有一一个大胆的的计划。Prilosec是是一种活性性和一种非非活性（被被称为异构构体）的奥奥美拉唑（（Omeprazole）分分子的混合合物。公司司将提取Prilosec的的活性组织织，并将其其申请专利利，命名为为Nexium（公公司不会称称其为“Prilosec的的一半”，，但是事实实上它就是是这样），，并将其宣宣传为对Prilosec的的改进，让让人们在Prilosec即即将过期之之前转而使使用(shǐyòng)这种新药。。这个计划划确实奏效效了。《制药业的的真相》第五十二页页，共六十十二页。在Prilosec专利即将将到期之前前，该公司司获得了FDA对新新药(xīnyào)Nexium的批准准。随后，，它发动了了大规模的的广告攻势势以便说服服Prilosec的使用者者和医生，，Nexium是一一种更好的的新药(xīnyào)。很快，Nexium就成为为美国广告告做得最多多的药物。。媒体上到到处都是Nexium的广告告——“今今天的紫色色药丸就是是Nexium，由由Prilosec制造商制制造。”为为了帮助完完成药物的的转换，阿阿斯利康对对Nexium的定定价略低于于Prilosec，并且对对医疗保险险计划和医医院给予折折扣，免费费向医生赠赠送试用品品，甚至还还通过报纸纸提供优惠惠券。这场场广告攻势势2001年花费了了公司5亿亿美元。最最终，似乎乎一夜之间间，Nexium———新的紫紫色药丸———取代了了Prilosec。很快该该公司就停停止了在所所有媒体上上对旧药的的宣传。现现在它们只只提“叫做做Nexium的紫紫色药丸””。就好像像Prilosec从来没有有出现过一一样（事实实上，Prolisec现在在作为一种种非处方药药来销售，，为了弥补补Nexium的部部分成本））。《制制药药业业的的真真相相》》第五五十十三三页页，，共共六六十十二二页页。。许多多人人都都对对这这个个故故事事知知之之甚甚详详，，或或者者知知道道大大概概是是怎怎么么回回事事。。他他们们知知道道制制药药公公司司耍耍这这种种诡诡计计，，就就是是为为了了理理直直气气壮壮地地把把药药价价定定得得很很高高。。但但是是，，你你可可能能还还不不知知道道临临床床实实验验中中的的猫猫腻腻。。为为了了获获得得FDA对对Nexium的的批批准准，，阿阿斯斯利利康康需需要要做做一一些些临临床床实实验验。。这这些些临临床床实实验验中中有有些些是是将将Nexium与与安安慰慰剂剂进进行行比比较较，，但但还还有有四四项项是是直直接接将将Nexium与与Prilosec进进行行比比较较（（检检测测它它们们(tāāmen)对食食道道溃溃疡疡的的疗疗效效）），，这这些些实实验验对对市市场场营营销销战战略略是是非非常常关关键键的的。。该该公公司司想想要要证证明明Nexium比比Prilosec好好，，是是对对旧旧药药的的一一种种改改进进。。《制制药药业业的的真真相相》》第五五十十四四页页，，共共六六十十二二页页。。请注注意意阿阿斯斯利利康康是是怎怎么么做做的的。。按按规规定定，，应应当当是是用用不不超超过过20mg、、或或者者仅仅仅仅10mg的的Nexium，，与与标标准准的的20mg的的Prolisec进进行行比比较较，，但但事事实实上上，，该该公公司司用用了了更更大大剂剂量量的的Nexium。。它它分分别别将将20mg和和40mg的的Nexium与与20mg的的Prolisec进进行行比比较较。。在在这这种种情情况况下下，，Nexium看看起起来来好好像像是是一一种种改改进进————尽尽管管如如此此，，效效果果仍仍不不理理想想，，在在四四个个临临床床实实验验中中只只有有两两个个支支持持这这个个结结论论。。事事实实上上，，即即使使使使用用了了更更大大剂剂量量的的Nexium，，也也没没能能使使Nexium显显得得比比旧旧药药的的疗疗效效更更好好。。临床床实实验验的的更更符符合合逻逻辑辑的的结结论论，，应应当当是是加加大大Prilosec的的标标准准用用量量，，允允许许通通用用名名药药的的竞竞争争，彻彻底底忘忘掉掉Nexium————但但是是，