第十章激素与信号传导

第十章激素与信号传导激素：内分泌细胞合成和分泌，通过血液循环而使靶细胞产生生理效应的一类活性物质

1905发现了促胰液素(secretin)，从而提出激素及内分泌的概念(secretion)。植物激素①植物生长素：吲哚乙酸，常用的为合成的衍生物②赤霉素：促发芽、生长、开花、结实。赤霉素衍生物有40多种③细胞分裂素：嘌呤衍生物，促分裂、分化④脱落酸：植物生长抑制剂，引起器官脱落⑤乙烯：促果实早熟由于植物激素大多不是蛋白质，因此本章主要介绍动物激素昆虫激素

内激素

返幼激素：烯类衍生物

蜕皮激素：固醇类

脑激素：本质不清外激素

烯或环氧烷类，多为挥发性物质第一节激素的特点

一、分泌特点二、激素的高效性三、分泌速度的不均一性四、专一性和亲和性五、激素结合蛋白和受体一、分泌特点1.内分泌（endocrine）激素从产生细胞合成后，通过血液运送到靶细胞而发挥作用2.

旁分泌（paracrine）部分细胞分泌的激素，通过扩散作用于邻近其它细胞

3.自分泌（autocrine）细胞分泌的激素对自身或同类细胞发生作用4.细胞内自分泌（internalautocrine）一些激素分子中没有信号肽，在细胞内合成后作用与细胞本身5.外激素从体内分泌或排出的激素（物质），通过空气或水传播到远方，引起同种动物的行为和生理效应二、激素的高效性

很低浓度即可发挥作用，通常在10-2-10-6g/ml

即可发挥正常生理效应。类固醇激素一般为10-8g/ml，PG(前列腺素)10-9g/ml，某些激素浓度在低于生物/生化检测浓度下也可启动反应的进行。激素的高效性与信号放大密切相关三、分泌速度的不均一性

激素水平受分泌和失活速率的控制。有的激素分泌呈现周期性，昼夜节律性；有的是脉冲分泌。这些因素在设计分析方法时应充分考虑.四、专一性和亲和性

激素对靶组织和靶器官具专一性。但有的专一性很低。如睾酮，除刺激副性器官的发育和维持第二性征外，还刺激各种组织的生物合成（如蛋白质的合成）五、激素受体和结合蛋白

激素活性的发挥需与受体结合，受体分细胞膜受体和胞内受体激素活性的保持和灭活速度与激素结合蛋白质相关，现已发现相当多的激素均有自己的结合蛋白(如E2、T、GH、IGF、G-CSF、TNF均有自己的结合蛋白)。

受体的数量与进化相关，如人类有384种嗅觉GPCR（感知384种嗅觉分子，而小鼠有1194种）。受体可分成四大类-离子通道类受体-G蛋白偶联的受体（GPCR）

-与酶缔合的单跨膜受体

-核受体另外，还有大量孤儿（主要与视觉、味觉、嗅觉相关）受体（orphanreceptor,OR）。

第二节

激素的功能

一、调节体液和物质代谢二、调节机体与环境的相对平衡三、调节生长发育、衰老及死亡四、调节生殖的功能一、调节体液和物质代谢

1.调节消化道运动和消化腺分泌

如胃泌素，缩胆囊肽（CCK），肠促胰液肽等，均可控制胃肠运动和唾液腺以外的消化腺分泌2.控制能量产生或贮存

参与物质的贮存、动员、转换和利用。主要有6种:

胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、生长素、甲状腺素和皮质醇3.控制胞外液的组成和容量主要有七种：

促肾上腺皮质激素、抗利尿素（ADH）、皮质醇（F）、醛固酮、降钙素、甲状旁腺素和血管紧张素（肽）二、调节机体与环境的相对平衡

通过神经体液调节，由一系列激素共同作用，对外环境变化进行适应性调节。如来源于松果体的褪黑激素。光-暗周期转变的激素信号,含量白昼低、黑夜高。松果体幼年时较大，青春期后逐渐变小，萎缩，钙盐沉着。三、调节生长发育、衰老及死亡

生长发育的研究表明，生长期中GH远高于成年，性成熟前后类固醇激素差异很大，insulin、IGF-1、IGF-II,

某些激素与衰老和死亡有关。如核因子Y（nuclearfactorY,NF-Y;也称CCAATboxbindingfactor,CBF）使细胞不能进入S期，从而使细胞衰老。

早老蛋白1（presenilin，PS1）增加tau蛋白的磷酸化，与阿尔茨海默氏症相关，对记忆的形成也十分重要

。p16INK4a(也称InhibitorofCDK4)与干细胞衰老调控密切相关《Nature》2006.10.三篇文章）.

Bcl-2（Bcelllymphoma/lewkmia-2

）家族是细胞凋亡的关键调节因子。四、调节生殖功能

如从配子的产生、发育、成熟，妊娠的识别（如滋养层蛋白：oTP-1、bTP-1、pTP-1）、建立和维持，乃至分娩和泌乳均在激素的调控下完成，从而保证了物种的繁衍。如PG、E2、P4、FSH（卵泡的发育）、LH（卵泡成熟和排卵），PMSG（pregnantmoreserumgonadotropin）。

第三节激素的分类一、据来源分类二、据化学本质分类一、据来源分类

下丘脑垂体甲状腺肾上腺胰腺肾睾丸根据合成分泌器官和部位可分为12类1.下丘脑激素

⑴丘脑促腺垂体激素（10种，促激素）丘脑促腺垂体激素(10种)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）促甲状腺激素释放激素（TRH）生长激素释放激素（GHRH）生长激素抑制激素 （GHIH）促乳激素释放激素 （PRH）促乳激素抑制激素 （PIRH）促黑激素释放激素 （MRH）促黑激素抑制激素 （MRIH）促黄体生成激素释放激素（LHRH）促黄体生成激素抑制激素（LHIH）促卵泡激素释放激素（FSHRH）

LHRH和FSHRH统称为促性腺激素释放激素（GnRH）下丘脑激素受神经递质的调控

在中枢神经系统（CNS）中，突触传递最重要的方式是神经化学传递。

⑵下丘脑-神经垂体激素（垂体后叶

）

抗利尿素（AntidiureticHormone,ADH）、催产素（oxytocin,OT）

神经垂体不含腺体细胞，不能合成激素。所谓的神经垂体激素是指在下丘脑视上核、室旁核产生而贮存于神经垂体的升压素（抗利尿激素）与催产素，在适宜的刺激作用下，这两种激素由神经垂体释放进入血液循环。

⑶下丘脑神经肽

P物质（substanceP,SP）、神经降压肽（neurotensin,NT）2.腺垂体激素肽类：促肾上腺激素（AdrinocorticotrphicHormone，ACTH）

脂肪酸释放激素（lipotrophichormone，LPH）

促黑激素（-MelanocytestimulatingHormone,MSH）蛋白类:生长激素（GrowthHormone,GH），

催乳素（prolactin,PRL）糖蛋白类：促黄体激素（luteinizinghormone,LH）

促卵泡激素（FollicleStimulatingHormone,FSH）3.甲状腺素甲状腺素（Thyrotrophin,T4）三碘甲状原氨酸(T3）降钙素（Calcitonin,CT）（核受体，可形成同/异二聚体，与辅激活蛋白互作调节基因表达）4.甲状旁腺素（parathyroidhormone,PTH） 5.肾上腺素髓质：肾上腺素(adrenalin)、去甲肾上腺素（noradrenaline,NAD)、多巴胺（Dopamine），统称儿茶酚激素。皮质：糖皮质激素（glucocorticoid）醛固酮（aldosterone）睾丸：睾酮（testosterone,T）二氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）卵巢：雌激素（estrogen,E2）黄体：孕酮（estradiol,P4）俄勒冈大学、斯克里普斯研究所、埃默里大学和芝加哥大学的一组研究人员通过复活古代基因和模拟基因进化过程中的DNA变化，发现500万年前的两个关键的基因突变引发了一场激素革命，这两个突变为一些激素在如今发挥重要作用提供了基础。相关研究论文刊登在了近期出版的《PNAS》杂志上。在这一个“分子时间旅行”的壮举中，研究人员复活并研究了在人类生殖发育，免疫和患癌过程中发挥关键作用基因的“祖先”。通过创建与基因进化进程中相同的DNA变化，发现其中两个突变为一些激素例如雌激素、睾酮和皮质醇在如今扮演重要角色提供了舞台。研究人员表示，过去深度进化的过程中，基因序列上两个碱基的改变导致一种蛋白的变化从而引发了我们激素调控和生殖系统的进化。如果这两个突变没有发生，人类机体将不得不使用多种机制来调节怀孕，性欲，对压力的反应，肾功能，发炎以及青春期第二性征变化等生理过程。6.性腺激素7.胎盘激素绒毛膜促性腺激素（HumanChorionicGonadotropin，HCG）胎盘促乳素（placentalactogen，PL）孕酮（P4）8.胰岛激素α-细胞：胰高血糖素β-细胞：胰岛素-细胞：促生长激素抑制素9.胸腺激素

胸腺（thymus）是重要的淋巴器官，造血器官

。与免疫紧密相关，分泌胸腺激素及激素类物质。胸腺素F5：12种主要成分、20多种次要成分胸腺素a1：从F5中分离到胸腺素β3、4、7：从F5中分离到胸腺生成素I，Ⅱ：Goldstein1975年分离。血清胸腺因子：具胸腺素活性，首先从猪血清中分离。泛素(Ubiquitin):Goldstein从胸腺得到，但分布广泛。胸腺体液因子（THF）胸腺降钙因子T1，T210.前列腺素（prostaglandin,PG）

前列烷酸的衍生物，脂肪酸激素，可分若干型，其中PGA、PGB、PGE、PGF、PGI最重要。溶黄体作用（如PGF2α），心血管收缩与休克，血小板、呼吸、胃肠系统、神经系统、皮肤炎症以及与癌、内分泌代谢等均有作用。11.消化道激素

胃泌素促胰液素缩胆囊肽（CCK）抑胃多肽（GIP）

12.外激素皮肤、唾液、排泄物等传播，如昆虫性诱素二、据化学本质分类1.含N激素（蛋白、多肽、氨基酸衍生物）2.类固醇激素（如性激素）3.脂肪酸类激素（前列腺素）1.含N激素

胺类:

儿茶酚、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺氨基酸衍生物:

甲状腺素(T4)、三碘甲状腺氨基酸(T3)肽类：抗利尿素(ADH)、催产素(OT)、促黑素(MSH)蛋白类:

胰岛素、GH、PL、ACTH、CRH、CCK等糖蛋白类：FSH、LH、HCG、TSH、PMSG

2.类固醇激素E2、P4、T、F（肾上腺皮质激素）3.脂肪酸类激素前列腺素（PG）分八类，还有很多亚类。第四节、激素受体作用机理

激素循环于血液中，尽管可以与任何细胞接触，但它只能被靶细胞捕获，这是因为靶组织有识别不同激素的受体。激素受体可分为胞内受体和细胞膜受体。通常类固醇受体在细胞质中，甲状腺素受体在细胞核内，而肽类、蛋白类和氨基酸衍生物激素的受体在细胞膜上。一、细胞内受体（即核受体）类固醇类激素为脂溶性的小分子化合物，能穿过细胞膜。故类固醇激素受体在细胞内均一分布。这类受体多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。配体包括：类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。给鼠注射生理剂量的H3雌二醇，该激素选择性地浓积在生殖器官中。因为靶组织中含有与激素亲和力很高的受体(kd=10-9－10-10Mol/L)。核受体的基本功能区

除孕酮外，其它类固醇激素的受体都是均一的亚基，而孕酮受体则由两个不同亚基等量组合成多聚体。如鸡输卵管孕酮受体为6S和8S两种，A亚基分子量79,000，B亚基为108,000。A亚基与裸DNA结合，B亚基与染色质的非组蛋白结合。单独A亚基可促进转录，而浓度需比二聚体高10-15倍，B亚基不能单独促进转录。

每个细胞有类固醇受体1.5-2万个，只需1000-3000个受体复合物与DNA结合便可出现生理效应，受体可以再循环。二、细胞膜受体特点：①与类固醇激素不同，含N激素基本不进入细胞，通过细胞膜受体作用，激素与受体的结合是特异的、可逆的，37℃即可达到结合稳态.

②生理效应相似的激素，可以作用于同一膜受体。（如胰岛素和IGF、LH和HCG），但多数激素作用于各自的特异受体.③一个细胞含2-10万个膜受体，1-5%受体与激素结合即可出现生理效应；20-25%结合即可达到最大.④细胞膜受体的数目不是固定不变的，受激素浓度和细胞代谢的影响，使受体数增加的称上升调节（UPregulation），使受体数下降的称下降调节（downregulation）.

⑤受体间可产生协同效应，即部分受体与激素结合后，可影响邻近受体与激素的亲和力，这种作用称协同作用.

使亲和力↑称正协同作用，使亲和力↓称负协同作用.⑥当细胞膜受体数目↓，与激素亲和力↓同时并存时，即发生对内、外源激素不敏感和生理最大效应↓的现象，这种现象称为激素对（抵）抗。（如糖尿病因：靶细胞受体减少、亲和力下降和受体抗体；血液胰岛素抵抗物质；胰岛β细胞功能障碍）。⑦激素的作用是短暂的，过量或持续刺激会产生不良影响，也易产生激素对抗，必须迅速终止激素作用，即激素-受体复合物的灭活、隔离和再循环。方法是内化作用(internalization）.（一）细胞膜受体的分类离子通道受体G蛋白偶联的受体酶偶联受体1.G蛋白偶联的受体结构共同点：通过激活G蛋白三联体，间接地调节质膜内的靶蛋白活性（如AC）.受体：胞外、跨膜和胞内三个结构域，跨膜结构域多由七个跨膜区段组成。与这类受体相关的激素：5-HT、腺苷、高血糖素、血管紧张肽、速激肽、LRH、TRH等.2、离子通道受体结构特点：多亚基组成，亚基有胞外、胞内和跨膜结构域，亚基的某些区段共同构成离子通道，亚基都有数个跨膜区段。受体与激素结合后，导致离子通道开放，促进细胞内、外离子的跨膜流动，产生去极化。相关的激素类物质：Glu、GABA、Gly、阳离子、阴离子。乙酰胆碱受体静息化学系统活化化学系统静息激发不敏感葡萄糖通道肌细胞内由胰岛素调节的葡萄糖转运胰岛素上升，囊泡移动并与质膜融合胰岛素下降，泡吞使葡萄糖转运蛋白重新移到囊泡3、酶偶联受体酶偶联受体（enzyme-linkedreceptors），两种类型：①受体一旦激活就具有酶催化活性（如ErbB）；②受体没有酶活性，与配体结合后将酶激活。这类受体称：受体Ser/Thr蛋白激酶或受体Tyr蛋白激酶。如Ins、EGF、POGF和CSF-1等生长因子受体。表皮生长因子受体活化

如Ins:由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成，与配体结合后形成二聚体。胰岛素受体活化第五节激素作用的信号调控

G蛋白偶联受体是最大的细胞表面受体家族，在哺乳动物中已经发现1000多个成员（应该有数千，小鼠嗅觉1194）。

G蛋白偶联受体的发现主要采用两种方法：

①同源克隆（homologycloning）：同源序列探针杂交；

②表达克隆（expressioncloning）：从表达受体的细胞制备cDNA文库，将mRNA微注射入爪蟾卵细胞(该卵细胞不表达该受体)实现外源表达,再以配体及细胞信号特征来鉴别。

分布最广泛的是cAMP和Ca2+信号途径．一、cAMP信号途径二、Ca2+信号传递途径三、G蛋白和离子通道四、酶偶联受体介导的信号传递

一、cAMP信号途径

Sutherland等（1959）发现：肾上腺素和胰高血糖素结合于肝细胞表面，并诱导胞内产生cAMP。

正常情况下，胞内cAMP浓度小于10-7M;

激素作用下,胞内cAMP水平在几秒钟内改变5倍．这种快速应答依赖于cAMP合成与降解的迅速平衡。ATP→cAMP→5’-AMPACPDE

Gs缺陷患者激素的应答降低，致代谢和骨发育异常，智障等。如肾上腺素：①肾上腺素与受体结合②使Gs中发生GTP与GDP替换③Gs使AC活化④cAMP↑⑤PKA活化⑥核内CREB磷酸化⑦活化的CREB二聚化并与早期基因CRE元件结合，调控基因转录

反式作用因子CREB

(CRE-bindingprotein,CREB)可与立早基因（immediateearlygenes，IEGs）启动子中顺式作用元件CRE（cAMPresponseelement)结合，调控其表达。PKA使CREB的Ser磷酸化而活化，CREB2是CREB1的天然抑制剂。

cAMP产生的效应是短暂的，这对于调节细胞代谢很重要。所以，被PKA磷酸化的蛋白质必须去磷酸化。去磷酸化有4种Ser／Thr蛋白磷酸酶:

包括蛋白磷酸酶(proteinphosphatases)-I、IIA、IIB和IIC。

除少数IIC外，其他蛋白磷酸酶由一个同源催化亚基和1个或多个调节亚基组成。

蛋白激酶和蛋白磷酸酶的可逆磷酸化调节蛋白质活性的平衡。

cAMP引起的细胞应答需数万－数百万cAMP分子。因此，激素的信号必须放大，才能产生足够的cAMP。由于受体和Gs在质膜中易扩散，为腺苷酸环化酶（CA）激活，使信号放大提供了可能。

1分子激素-受体复合物可激活100个非活性Gs，Gs-GTP与CA结合而活化，可产生大量的cAMP。二、Ca2+信号传递途径

Ca2+

像cAMP一样，也是细胞内分布广泛的信号分子（尤其在植物中）。现已清楚，Ca2+对糖代谢、细胞分泌和增生等具有重要作用。细胞内存在大量的磷酸酯，易生成不溶的磷酸钙，故胞内游离的Ca2+浓度必须维持低水平(小于10-7M)。而胞外的Ca2+浓度高一万倍左右。胞浆内钙离子来源于两个方面,即近乎无限的外钙内流和相对有限的内质网/肌浆网(ER/SR)钙库。

钙进入胞内途径主要有三:

电压门控的钙通道(voltageoperatedcalciumchannel,VOC)、受体门控的钙通道(receptoroperated

calciumchannel,ROC)和钙库控制的钙通道(storeoperatedcalciumchannel,SOC)。目前SOC的产生机理仍然不清楚。

VOC和ROC的特点是短暂的大量钙进入,而SOC则是介导较小的持续钙内流。

胞内存在两种钙释放通道即IP3受体,RyR(ryanodine)受体通道,从ER/SR钙库中释放钙。

RyR受体：三种亚型（RYR1,骨骼肌；RYR2,心肌；RYR3,分布广，主要在脑内）；

IP3R：同四聚体，每个亚基结合一分子iP3；已知IP3受体分子含SI和SII2个片断：其中SI为45bp结合位点，而SII则为120bp的两个磷酸化部位之间调控位点；可剪接成a、b、c3个片段，从而构成SⅡ+，SⅡb-，SⅡ（bC）-，SⅡ（aBC）-剪接型。IP3R和RyR钙信号介导的三种途径：①激活激酶或转位入核②磷酸化胞浆转录因子③转录因子转位入核。目前认为：胞内钙离子浓度变化主要通过钙调素(CaM)而实现的。

CaM的结构特征①含30%的酸性氨基酸，为结合钙提供羧基；②无易氧化的Cys和Trp，因而稳定、耐热；③不含肽链定型的Hyp，肽链具高度柔性，利于与靶蛋白结合；④Phe和Tyr比值高，具特异紫外吸收峰（5个）,便于鉴定；⑤115位三甲基赖氨酸，可增加与靶酶的亲和力。

（一）IP3和Gq

肌醇三磷酸（IP3）是偶联细胞表面受体和内质网膜Ca2+通道的第二信使分子

。肌醇磷脂（PI）有两种重要的衍生物(PIP和PIP2)，它们定位于细胞膜的内侧。

活化的受体激活特异的G蛋白三聚体-Gq。Gq

PLC-(磷脂酶C-,相当于AC)

PIP2

IP3＋DAG(甘油二脂)

+水解IP3水平的负反馈调节

胞质Ca2+浓度从10-7M↑到10-6M

时，PLC活性明显↑。

哺乳动物存在4种磷脂酶C：PLC-,,和。

除PLC-受酪氨酸激酶（RTK）激活外，均受G蛋白介导激活。

IP3的寿命很短（几秒钟)，在嗅神经元中只有0.1秒.

磷酸酶IP3IP2IPIIP4（IP3失活）胞内Ca2+浓度(二)DAG和PKC

二酰基甘油（DAG）的信号作用体现在两个方面：

1、DAG进一步裂解生成花生四烯酸(arachidonicacid)，它也是细胞内信号传递者，还可以用于合成类花生酸，如白细胞三烯和前列腺素等激素。

2、DAG可激活Ser／Thr激酶，即蛋白激酶C（PKC的活性依赖于Ca2+，因此而得名）。当IP3诱导胞质Ca2+水平增加时，PKC从胞质转移到质膜内侧，并被Ca2+

、DAG和磷脂酰丝氨酸（膜磷脂）激活。

哺乳动物细胞有8种以上PKC，其中至少4种被DAG激活，DAG增加PKC对Ca2+的亲和力。

同IP3一样，DAG寿命短，迅速被磷酸化，或水解成甘油和脂肪酸。故在细胞增殖或分化过程中，要长时间维持PKC的活性，就需要DAG和IP3

的共同作用。PKC激活特异基因转录的两条信号传导途径+编码区促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPK）；血清反应因子(SRF)mRNA(三)Ca2+结合蛋白

细胞内为什么会存在高亲和Ca2+结合蛋白？1.由于细胞质中游离Ca2+

水平一般很低(小于10-7M)，即使在Ca2+内流时也不超过5×10-6M，因此细胞内任何依赖Ca2+调节的靶蛋白对Ca2+必须有高亲和力。2.鉴于细胞质中游离Mg2+浓度相对稳定（在10-3M左右），所以靶蛋白对Ca2+结合能力要比对Mg2+

至少高1000倍。有几种特异的Ca2+

结合蛋白满足这些条件。如肌钙蛋白C(trnponinC)、

钙调蛋白(calmodulin。CaM)

三、G蛋白和离子通道

G蛋白主要通过cAMP和Ca2+两条途径介导信号传递。此外，有少量G蛋白直接作用于离子通道，使之激活或失活，改变离子通透性，影响质膜的兴奋。

如，迷走神经释放的乙酰胆碱可以减少心肌细胞收缩的速率和强度，该效应由毒荤碱-乙酰胆碱受体(M-AchR)介导的。

M-AchR激活抑制性G蛋白(Gi)，从而抑制腺苷酸环化酶，并且还打开肌细胞质膜中的K+通道，使心肌细胞难于去极化而产生上述抑制效应。

G蛋白偶联的离子通道四、酶偶联受体介导的信号传递

介导细胞外信号传递的酶偶联受体也是跨膜蛋白。特点：

1、酶偶联受体与G蛋白不发生任何关系；

2、分子结构明显不同；

3、酶偶联受体具有催化活性（或激活某种酶）；

4、受体亚基一般只有1个跨膜结构（非七跨膜）.

目前将酶偶联受体分5种类型：①受体Tyr激酶(RTKs)：催化信号分子Tyr磷酸化；②结合Tyr激酶的受体：结合并激活胞质中Tyr激酶；③受体乌苷酸环化酶：受体具有乌苷酸环化酶活性；④受体Tyr磷酸酶：信号分子中Tyr的脱磷酸基；

⑤受体Ser/Thr激酶：催化信号分子Ser/Thr磷酸化;

除②以外，其余4种均兼有受体和酶两个功能。（一）受体Tyr激酶

绝大多数生长因子的受体都具有特异的Tyr蛋白激酶活性，故称受体Tyr激酶(receptor-tyrosineknases,RTK).RTK涉及细胞的分裂与增殖,细胞代谢的调节等.已知有2000个蛋白激酶基因，及1000个去磷酸化基因参与信号调控。Manningetal.(Science,298,1912-1934).

人类蛋白激酶谱系介绍518种蛋白激酶研究证明，478种催化结构域序列相似1、受体Tyr激酶的类型

RTKs的结构特点，将RTKs分为6种类型:

①EGF受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）;②胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体(insulin-likegrowthfactor-1receptor，IGF-1R);

③NGF受体(nervegrowthfactorreceptor,NGFR);④血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF-R);

⑤成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactor,FGFR);

⑥血管内皮细胞生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF-R)。RTKs的六种类型2.RTKs的激活机理如PDGF，当配体-受体结合时，受体胞外结构域构象变化导致相邻的受体二聚化(单跨膜受体)，并发生自磷酸化,即每个受体的胞内域（C端）都有5个Tyr被相互磷酸化。PDGF二聚体将相邻的两个受体交联起来3、与靶蛋白的结合及SH2和SH3结构域

RTKs胞质域结合的靶蛋白分两大类：①接头蛋白(adapterProtein)，它们将活化的RTKs和细胞内的其他信号蛋白连接起来，但其本身并没有信号作用，如生长因子受体结合蛋白-2(GRB-2)②涉及信号传递的酶，如GTP酶活化蛋白(GAP)，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-激酶)、磷脂酶C-(PLC-)和Src蛋白等。

RTKs的靶蛋白一般都含有保守的同源结构域SH2和SH3。

RTKs自身磷酸化由靶蛋白提供停靠位点。如鸡Src蛋白:有3个同源结构域（称Srchomologyregion，Src同源域)

①SH1：具Tyr激酶活性；②SH2：约100个氨基酸，识别和结合RTKs;②SH3：约50个氨基酸，介导蛋白质之间的相互作用。

活化的PDGF受体与胞内信号蛋白（含SH2）结合胞外胞内4、Ras蛋白

Ras蛋白是一种小分子单体GTP酶，功能:介导信号从RTKs－细胞核,调节细胞增殖、分化。

Ras蛋白的基因ras发现于大白鼠肉瘤(ratsarcomas)病毒，并因此而得名。与其他GTP酶一样，Ras蛋白也含一个共价结合的异戊烯基，并借此固着(anchor)于质膜，在胞质侧发挥功能。EGF结合RTK后激活Ras蛋白激素结合引起受体二聚化和Tyr的自磷酸化Grb2（growthfactorreceptor-boundprotein2）和Sos蛋白的结合将受体和无活性Ras蛋白偶联起来Sos（sonofsevenless）是一种鸟苷酸结合蛋白（GEF），也称鸟苷酸释放蛋白（GNRP）.它促Ras释放GDP并结合GTP，使Sos离开活化的Ras蛋白5、MAP激酶（MAPK）

MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶,mitogen-activatedproteinkinase），Ras蛋白下游的一个高度保守的蛋白激酶家族。

有4个主要亚族：ERK、JNK、p38MAPK和ERK5。可发生多个Ser／Thr磷酸化反应，其寿命比Tyr磷酸化要长得多。AMPK细胞信号途径中的蛋白激酶Ras蛋白激活的Ser/Thr磷酸化级联反应PKC也通过G蛋白偶联受体途径激活Raf，最后通过磷酸化激活含SH2结构域的基因调节蛋白（Jun,E1k-1等）如胰岛素作用的信号传导过程①受体TPK自磷酸化②

IRS-1（胰岛素受体底物1）磷酸化③Grb2的SH2与IRS-1的P-Tyr结合，Sos与Grb2结合然后使Ras中发生GTP与GDP转换④活化的Ras结合并活化Raf-1⑤Raf-1使MEK磷酸化，MEK使MAPK磷酸化⑥

MAPK转移到细胞核，磷酸化核内转录因子（如E1k1）⑦磷酸化的E1k1与SRF结合后，促进基因的转录和翻译（二）酶偶联受体的其他类型

除RTKs外，酶偶联受体还包括：

结合Tyr激酶的受体；受体鸟苷酸环化酶；受体Tyr磷酸酶；受体Ser/Thr激酶。1、结合Tyr激酶的受体(即Tyr激酶偶联受体)

受体分子中没有明显的催化结构域，而通过与Tyr激酶结合发挥作用，故称结合Tyr激酶的受体(tyrosine-kinase-associatedreceptors)。包括：

①多数局部信号介导作用的细胞因子受体，

如红细胞生成素(erythropoietin，EPO)受体、干扰素(interferon，IFN)受体。②某些激素受体，如生长激素和催乳素(prolactin)

受体。③T和B淋巴细胞表面的特异抗原受体等。2、受体鸟苷酸环化酶

心钠素(atrialnaturiticpeptides，ANPs)受体存在于肾细胞和血管平滑肌细胞的质膜中，1次跨膜，胞外部分有ANPs结合位点，胞内部分有鸟苷酸环化酶催化结构域。

ANPs受体兼有受体和鸟苷酸环化酶功能，故称受体鸟苷酸环化酶(receptorguanylatecyclases)。鸟苷酸环化酶（GC）：具有胞质（膜）两种类型，胞质型为两个大小不同的二聚体组成，血红素为辅基，NO可通过血红素调节血管扩张；模型即受体鸟苷酸环化酶。

GC的生物学效应几乎全部通过依赖cGMP的蛋白激酶（PKG）来实现。3、受体Tyr磷酸酶被Tyr激酶磷酸化的靶蛋白，可被Tyr磷酸酶(Phosphacase)去磷酸化。

Tyr磷酸酶存在于质膜表面，兼有受体和磷酸酶作用，故称作受体Tyr磷酸酶(receptortyrosinephosphatases)。特异的Tyr磷酸酶的活性很高，故P-Tyr寿命很短，故静止细胞(restingcells)P-Tyr水平很低。

如CD45，在外源抗原激活T和B淋巴细胞过程中非常重要，CD45的正常配体并不清楚，当CD45与胞外抗体交联时，就激活它的磷酸酶活性。Lck激酶是CD45的靶蛋白，被CD45去磷酸化后，再进一步磷酸化靶蛋白。

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