拟胆碱药和抗胆碱药【未打印】

1拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicAgentsandAnticholinergicAgents当前1页，总共105页。2胆碱能药物作用于传出神经系统

神经系统外周神经系统中枢神经系统传出神经系统传入神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能药物

镇静催眠药

阿片类镇痛药神经退行性疾病

……局麻药当前2页，总共105页。3

乙酰胆碱N胆碱受体

去甲肾上腺素肾上腺素能受体

乙酰胆碱M胆碱受体乙酰胆碱N胆碱受体效应器骨骼肌自主神经 神经节运动神经 无神经节传出神经系统

CNS

乙酰胆碱 神经节

N胆碱受体当前3页，总共105页。4乙酰胆碱的合成乙酰胆碱储存于囊泡乙酰胆碱的释放与受体结合乙酰胆碱的降解胆碱的再利用当前4页，总共105页。CH35乙酰胆碱受体AcetylcholineReceptor,AChRH3CON

乙酰胆碱受体的分类O乙酰胆碱Acetylcholine(Ach)

毒蕈碱受体

MuscarinicReceptor,

MReceptor烟碱受体NicotinicReceptor,NReceptor(+)-毒蕈碱Muscarine

N

N(+)-烟碱Nicotine当前5页，总共105页。6NicotianatabacumJeanNicotdeVillemain(1530-1600)wasaFrenchdiplomatandscholar.当前6页，总共105页。7当前7页，总共105页。8

第一节拟胆碱药

CholinergicAgents一、M胆碱受体激动剂

MuscarinicreceptorAgonists二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors当前8页，总共105页。9一、M受体激动剂MuscarinicReceptorAgonistsM受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂当前9页，总共105页。10M受体的结构-G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列当前10页，总共105页。112000年发表视紫红质三维结构PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.当前11页，总共105页。NACh与M1受体相互作用模式俯视图

M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。

12OΟ12467

3Asp105

5T189COO-

+

Y381当前12页，总共105页。13M受体激活后的信号转导αβγGDPαβγGTPαGTPβγ+αGDPβγ+GDPGTPAChreceptorPiasubunitGTPaseactivitycAMPphospholipaseCadenylylcyclaseCa2+channel effector

cGPM IP DG Ca2+secondmassengers当前13页，总共105页。14M受体激动剂的临床应用当前14页，总共105页。ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

15O乙酰胆碱结构改造

OCH3N+(CH3)3当前15页，总共105页。NOΟ12467

3Asp105

5T189COO-

+

Y381M受体激动剂的基本药效团模型1：含有带正电荷的氮原子，可以与受体上羧基阴离子结合；2：含有一个氧原子，最好是酯基原子，可与受体形成氢键；3：酰基末端烃基与受体发生疏水作用；4：氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基相连。

16当前16页，总共105页。17ON+以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则

带正电荷的氮是活性必需的，

O氨甲酰基取代使酯键稳定当前17页，总共105页。名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine

O

+

N(CH)

33CH3O—醋甲胆碱Methacholine

OCH3 +-

N(CH)Cl

33H3CO口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol

O

+-

N(CH)Cl

33H2NO青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol

OCH3

+-

N(CH)Cl

33H2NO腹气胀；尿潴留18胆碱酯类M受体激动剂当前18页，总共105页。胆碱酯类M受体激动剂

氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl- 1-propanaminiumchloride

19OOH2NN+(CH3)3Cl-CH3当前19页，总共105页。20Bethanechol的手性:S-异构体的活性大大高于R-异构体.CH3OHO

CH2N+(CH3)3NH2HOH3C O

CH2N+(CH3)3NH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol当前20页，总共105页。名称结构式临床应用

毒蕈碱Muscarine

HO

+

N(CH)

33HC

3O—毛果芸香碱

Pilocarpine

O O NHC

3

N CH

3缩瞳、青光眼

槟榔碱Arecoline

O CH

3

ONCH

3驱绦虫药，泻药21

生物碱类M受体激动剂

生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机化合物，有似碱的性质大多数有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一。当前21页，总共105页。

叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。不稳定。

22生物碱类M受体激动剂

毛果芸香碱PilocarpineNNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONH3COONaOHNNOH3CCH3OH

N CH3毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱1/6~1/20芸香科植物当前22页，总共105页。23NNH3COOR'ORPilocarpine的衍生药物

前药：生物利用度，化学稳定性

CH3氨甲酸酯类似物：长效NOH3C

NNCH3O当前23页，总共105页。选择性M受体亚型激动剂

西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1） 阿尔茨海默病N

OSCH3NSNOCH3NCH3

24当前24页，总共105页。25黑寡妇蜘蛛释放的毒液可导致细胞内所有的囊泡释放出全部的乙酰胆碱。痉挛性疼痛和肌肉强直；烦躁、焦虑、出汗、头痛、眩晕、眼睑下垂和水肿、皮肤出疹、瘙痒，严重的有呼吸困难、恶心、呕吐、流涎增加和体弱无力、伤口周围皮肤温度升高。当前25页，总共105页。26二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂当前26页，总共105页。27乙酰胆碱的合成乙酰胆碱储存于囊泡乙酰胆碱的释放与受体结合乙酰胆碱的降解胆碱的再利用ACh的生物合成、贮存、释放和摄取当前27页，总共105页。28乙酰胆碱的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2HOCOOH

NH2SerineAcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3AceticacidCholine当前28页，总共105页。29乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构当前29页，总共105页。30乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域当前30页，总共105页。OO31乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+OCCH3ONHNHis-CGluOSerOHN+OHNHN-CGluOSerOCCH3ONHHis-OGluOCSerOOHCH3CO HNNHNHis-OGluOCSerOHACh-AChE可逆复合物

His乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶当前31页，总共105页。AChESerOH+(CH3)3N32乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制(CH3)3N+OH(CH3)3N+OCH3HOOSerAChE

A+OCH3OOSerAChEOBH3C+AChESerOH+OOHH3C当前32页，总共105页。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类天然资源有限，合成困难；水溶液不稳定；毒性大；作用特异性差；成瘾性。

33当前33页，总共105页。34OOHNH3C

CH3NN

CH3CH3

毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活 性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr无活性有一定活性活性增强更稳定溴新斯的明当前34页，总共105页。溴新斯的明NeostigmineBromideN+(CH3)3Br-O

O主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，而对其他部位很少作用，临床上用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

35H3CCH3N可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂当前35页，总共105页。NeostigmineBromide的代谢

主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵， 具有与Neostigmine相似但较弱的活性。N+(CH3)3Br-HON+(CH3)3Br-OO

36H3CCH3N水解当前36页，总共105页。Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程OH37ON+(CH3)3Br-HOO(CH3)2NOCSerAChEN+(CH3)3Br-O(CH3)2NOAChE-Ser-OH+(CH3)2NH2O+AChE-Ser-OH

+当前37页，总共105页。38Neostigmine的合成当前38页，总共105页。NeostigmineBromide同型药物N+(CH3)3Br-OOH3CCH3NBr-OON(CH3)2CH3OON(CH3)2

+N

+NON(CH3)3N+OBr-

CH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide

39当前39页，总共105页。敌敌畏Dichlorvos,DDVP

40OCl有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用

不可逆胆碱酯酶抑制剂

ClpO

OCH3OCH3当前40页，总共105页。41沙林Sarin神经毒剂！当前41页，总共105页。42NHNHis-OGluOCSerOOHCH3CO H胆碱酯酶复能药

√ √x当前42页，总共105页。胆碱酯酶复能药对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的磷酰胆碱酯酶复能效果差。难透过血脑屏障，对中枢系统的解毒作用效果差。

43易透过BBB，兼有阿托品样作用。当前43页，总共105页。

拟胆碱药小结拟胆碱药

直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱

44间接作用（可逆）

毒扁豆碱

溴新斯的明间接作用（不可逆）

敌敌畏 乐果 沙林乙酰胆碱酯酶复活药

碘解磷定 双复磷当前44页，总共105页。45非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药——《神经退行性疾病治疗药物》NH2N(CH3)2CH3NOOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine

第一个治疗AD的药物…N当前45页，总共105页。46本节要求掌握：M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂的构效关系乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制溴新斯的明名称、结构、性质及用途熟悉：乙酰胆碱的生物合成及降解过程氯贝胆碱、毛果芸香碱的结构及特点了解：M受体的结构及功能当前46页，总共105页。47第二节抗胆碱药Anti-cholinergicAgents当前47页，总共105页。48临床——胆碱受体拮抗剂：能与胆碱能受体结合，但不能引发受体介导的细胞内效应。分为M和N胆碱受体拮抗剂当前48页，总共105页。

拟胆碱药小结拟胆碱药

直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱

49间接作用（可逆）

毒扁豆碱

溴新斯的明间接作用（不可逆）

敌敌畏 乐果 沙林乙酰胆碱酯酶复活药

碘解磷定 双复磷当前49页，总共105页。OOHNH3C

CH3NN

CH3CH3

毒扁豆碱Physostigmine

50用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活 性当前50页，总共105页。51临床——胆碱受体拮抗剂：能与胆碱能受体结合，但不能引发受体介导的细胞内效应。分为M和N胆碱受体拮抗剂当前51页，总共105页。52一、M受体拮抗剂MuscarinicReceptorantagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体。当前52页，总共105页。53

乙酰胆碱N胆碱受体无神经节

乙酰胆碱N胆碱受体

去甲肾上腺素肾上腺素能受体

乙酰胆碱M胆碱受体乙酰胆碱N胆碱受体效应器骨骼肌神经节神经节自主神经运动神经CNS解痉（松弛平滑肌） 散瞳 抑制腺体分泌 加快心律 有机磷中毒解救临床用途M受体阻断药大多对运动神经无影响：当前53页，总共105页。54（一）茄科生物碱类M受体拮抗剂（二）合成M受体拮抗剂当前54页，总共105页。（一）茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHO

O

阿托品Atropine

O

东莨菪碱Scopolamine

O

山莨菪碱AnisodamineNO

O

樟柳碱AnisodineCH3OHOOH

颠茄生物碱是一类从茄科植物如颠茄、莨菪和曼陀罗等提取的生物碱，具有对M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇（Tropine）与不同有机酸所成的酯。

55当前55页，总共105页。曼陀罗花（醉心花）学名：Daturastramonium英文名:thornapple原产印度，花名亦系梵语音译。主要成份为莨菪碱、东莨菪碱及少量阿托品。“麻沸散”、“蒙汗药”关云长“刮骨疗伤”、曹操

56当前56页，总共105页。茄科生物碱类的结构特征NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHO

O

(-)-莨菪碱

天仙子胺Hyoscyamine

O

东莨菪碱Scopolamine

O

山莨菪碱AnisodamineNO

O

樟柳碱Anisodine

57CH3OHOOHTropineTropicAcid当前57页，总共105页。58托品（莨菪醇）Tropine的立体化学123457

8N6

N

HOHOH椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）和托品：各有2个手性碳原子C-1和C-5，由于内消旋无旋光性。

H N当前58页，总共105页。59（1）硫酸阿托品AtropineSulphate有机磷酸酯的中毒的解救（why？）。

（莨菪碱的外消旋体）

天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化（why）

左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性 更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。治疗内脏绞痛（本品与东莨菪碱可能是已知最强的解痉药）。散瞳（阻断眼部所有胆碱能作用）。当前59页，总共105页。R=-CH360Atropine的半合成类似物N+H3CRNCH3

.Br-OH

OH

O O

溴甲阿托品

AtropineMethobromide，胃肠道R=-CH(CH3)2异丙托溴铵

IpratropiumBromide，支气管

季铵，中枢作用弱。

O O

后马托品

Homatropine

眼科散瞳，不抑制腺体分泌。当前60页，总共105页。61NCH3O（2）东莨菪碱及其衍生物NCH3

OO

OH O O

氧化东莨菪碱是东莨菪碱的N-氧化产物，进 入体内转变为东莨菪碱其 作用，可看为前药。

OH O O

东莨菪碱A.与阿托品相比，结构多了一个氧桥；B.药理作用类似阿托品，但中枢作用更 强，半衰期更长；（1）本品和阿托品 可能是目前最强的解痉药；（2）是目 前最有效地抗晕动症药物（如何使 用？）；（3）阻断短期记忆。当前61页，总共105页。62东莨菪碱的半合成类似物R=-CH3甲溴东莨菪碱ScopolamineMethobromideR=-C2H5氧托溴铵OxitropiumBromideR=-C4H9丁溴东莨菪碱ScopolamineButylbromide.Br-N+OOHOH3C ORN+OOCH3H3C OSSOH.Br-支气管胃肠道

噻托溴铵

TiotropiumBromideM1，M3，长效吸入剂季铵，中枢作用弱。当前62页，总共105页。NCH3OHHONCH3OHOOH

O O

山莨菪碱

Anisodamine药理作用与阿托品类似，具有明显的外周抗胆碱作用，中枢作用较弱（why）。

63

O O

樟柳碱

Anisodine药理作用与山莨菪碱类似，中枢作用强于山莨菪碱。（3）山莨菪碱和樟柳碱当前63页，总共105页。64茄科生物碱类的中枢作用：氧桥↑，羟基↓NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱AnisodamineNOCH3OHOOOH>>

>樟柳碱Anisodine☻当前64页，总共105页。NACh与M1受体相互作用模式俯视图

M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。

65OΟ12467

3Asp105

5T189COO-

+

Y381当前65页，总共105页。阿托品乙酰胆碱241 57T189Y381

6

3Asp105

COO-阿托品与M受体相互作用模式俯视图

66当前66页，总共105页。322321245n23药效基本结构：氨基醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能

67合成M受体拮抗剂的结构通式乙酰胆碱阿托品

（二）合成M受体拮抗剂

颠茄生物碱虽是强效的抗胆碱药，但是由于药理活性广泛，在应用时常导致如口干、心悸。视力模糊等副作用的产生。当前67页，总共105页。68力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为环结构时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。合成M受体拮抗剂的构效关系-1

阿托品

R1和R2部分为较大基团，通过疏水性氨基乙醇酯类

X贝那替秦

X丙胺太林当前68页，总共105页。69合成M受体拮抗剂的构效关系-2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。N苯海索二环丙醇胺类中枢：PD

XO O

OH

贝那替秦氨基乙醇酯类当前69页，总共105页。X是酯键-COO-X是-O-将X去掉且R3为OH氨基醇酯类氨基醚类氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类

70OH合成M受体拮抗剂的构效关系-3

ON

O贝那替秦苯海索当前70页，总共105页。71OCH3N+

CH3

OOHBr-ONCH3NOHOHH3CHNCH3H3CH3CNOOHCH3N+H3CCH3CH3.I-OH3C格隆溴铵CH3CH3

奥芬那君CH3

丙环定托特罗定

N托吡卡胺NH2CH3

异丙碘铵当前71页，总共105页。72N上取代基也可形成杂环。苯海索合成M受体拮抗剂的构效关系-4

丙胺太林

氨基部分通常为季铵盐或叔胺 结构。

R4、R5通常以甲基、乙基或异 丙基等较小的烷基为好。当前72页，总共105页。合成M受体拮抗剂的构效关系-5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

731245n23当前73页，总共105页。溴丙胺太林Br-

O

中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。

74OH3C OPropanthelineBromide

CH3CH3

CH3CH3

+N当前74页，总共105页。75Br-OOH3C OCH3CH3

CH3CH3

+NOSynthesisofPropanthelineBromide

OOHOCOOHClC6H5OHCOOHOH2SO4Zn,NaOHCNOCOOHOHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOONH3C OCH3CH3CH3

NaOH,Cu醚化反应亲核取代傅克酰化还原反应

NaCN CH2COOH亲核取代

1)NaOH 2)HCl氰基水解酯化反应成盐：季铵化当前75页，总共105页。M受体亚型选择性拮抗剂（了解）NNO

H NOO

NH NO

SCH3

N N CH3哌仑西平Pirenzepine

N N CH3替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎

76当前76页，总共105页。M受体亚型选择性拮抗剂（了解）M2，窦性心动过缓，心传导阻滞

77HNOONNCH3

CH3奥腾折帕Otenzepad

ONOCH3H3CN

H3C喜巴辛Himbacine当前77页，总共105页。M受体亚型选择性拮抗剂（了解）索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁

78NOONNOH2NO当前78页，总共105页。79二、N受体拮抗剂NicotinicReceptorAntagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的N受体。当前79页，总共105页。80N受体的分布和N受体拮抗剂的作用N1受体分布：神经节N1受体拮抗剂——神经节阻断药主要药理作用：治疗高血压N2受体分布：神经骨骼肌N2受体拮抗剂——神经肌肉阻断药主要药理作用：松弛骨骼肌当前80页，总共105页。81配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。N受体的结构：5个亚基及其跨膜结构当前81页，总共105页。82N受体的结构配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体亚型。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。当前82页，总共105页。83乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制在每个α亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。当前83页，总共105页。84N受体拮抗剂的分类NicotinicReceptorAntagonists

在自主神经系统选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂（N2受体拮抗剂）

与骨骼肌神经肌肉接头处的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，因此又称为骨骼肌松弛药。临床用作麻醉辅助药。神经节阻断剂（N1受体拮抗剂）本节不详述当前84页，总共105页。85神经肌肉阻断剂(N2受体拮抗剂)NeuromuscularBlockingAgents非去极化型（nondepolarizing）肌松药：

和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，通过阻断乙酰胆碱与N2受体的结合，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。去极化型（depolarizing）肌松药：

与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。临床应用较少，本节不详述。当前85页，总共105页。86非去极化型肌松药NondepolarizingNeuromuscularBlockingAgents四氢异喹啉类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱(天然生物碱)苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂马洛易亭(天然生物碱)泮库溴铵当前86页，总共105页。NH3C+87箭毒木，桑科防己，防己科

右旋氯筒箭毒碱

d-TubocurarineChloride

临床上第一个非去极化型肌松药。H3COHOOCH3CH3HOHONOCH3HH+.2Cl-.5H2O当前87页，总共105页。88毒标枪蛙(poison-dart-frog)毒箭蛙(poison-arrow-frog)当前88页，总共105页。89HN异喹啉四氢异喹啉苄基NO

右旋氯筒箭毒碱的结构分析

——苄基异喹啉类

NHH3COHOCH3CH3OHN

OOCH3H3CHHH当前89页，总共105页。90NOHOCH3CH3OOHNH3CHHH2Cl-5H2OAB

右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride

H3CO

OCH3苄基异喹啉是基本药效团骨架。双季铵结构，甲基化作用增强。两季铵氮原子间隔9~12个碳原子是活性必需。有两个手性中心（A&B):R&S.NOH3COCH3CH3OCH3N

H3CH3CHH

O

2Cl-5H2OOCH3BA

氯甲左箭毒碱l-TubocurarineMethochloride

H3CO我国药学工作者从防己科植物海南轮环藤中分离得到左旋箭毒碱，季铵化得氯甲左箭毒碱，具相似肌松作用。体内不易代谢，易蓄积中毒。当前90页，总共105页。NNa目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构

含有苄基四氢异喹啉结构

双季铵结构

两季铵氮原子间相隔9~12个原子软药原理，加速药物代谢OOCH3H3CO HO HH3C+

H+

OHCH3CH3 .2Cl-.5H2O

HbO生物碱类N受体拮抗剂的结构优化

右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride软药(SoftDrug)：本身有活性的药物，在体内起作用后，经人为设计可预料和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。硬药(HardDrug)：本身有活性的药物，在体内很难代谢和排除体外。前药(Prodrug)：体外无活性或活性小，在体内代谢为活性物质而发挥作用。

91当前91页，总共105页。NNa92OOCH3H3CO HO HH3C+

H+

OHCH3CH3 .2Cl-.5H2O

HbOd-TubocurarineChloride生物碱类N受体拮抗剂的结构优化

右旋氯筒箭毒碱目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构

含有苄基四氢异喹啉结构

双季铵结构

两季铵氮原子间相隔9~12个原子软药原理，加速药物代谢NH3COHOCH3OCH3H3COOONOCH3OHH3COCH3OCH3OOn当前92页，总共105页。93Hofmann消除反应X=吸电子基团：pH=7.4,37CX=H或C：pH=10~14,100Cαβ当前93页，总共105页。94四氢异喹啉类N受体拮抗剂的主要代谢方式H3COHONCH3OCH3H3COOOOCH3OHNCH3

OCH3OCH3OOHOOOCH3

HNH3COCH

OHOCH3OOaH3CO HONCH3OHO

H3CO OCH3H3COHONCH3H3CO OCH3OOOHbH3CONCH3OCH3

HOH3COOHOHOOHba:Hofmann消除b:酯水解当前94页，总共105页。AtracuriumBesylate

苯磺阿曲库铵H3COH3COOCH3H3COOON+OOOCH3OCH3

OCH3OCH3+NCH3H3CSOO O-.2其非去极化型肌松作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的1.5倍（活性增强）不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题（毒性降低）。临床上广泛用作全身麻醉辅助药。

95当前95页，总共105页。96Atracurium的同型药物CH3OCH3

OCH3HOOH3COH3COOOCH3

OCH3 OCH3OCH3

OCH3OH

H3COH3COH3COH3C+

N+N2Cl-2Cl-H3COH3CO

+NHOCH3OCH3HOH3COH3COOCH3

OCH3OCH3

OCH3DoxacuriumChloride

O OMivacuriumChloride多库氯铵

OCH3米库氯铵长效？

H3C+

N短效？思考题：米库氯铵的体内主要代谢途径？当前96页，总共105页。97(Malouetine)

双吡咯烷鎓氨基甾体类非去极化型肌松药

N

马洛易亭NNN

(Dipyrrolidinium)

Malouetisbequaertiana具有较强的肌松作用，但是作用时间太短。结构改造时发现，结构应有两个氮原子，其中一个必须是季铵；氮