细胞周期,癌症与诺贝尔奖

细周，症诺尔2001年的诺贝尔生理医学奖授了3位研细胞周期并取得卓越成就的科学家，他们的工作使我们对细胞增殖及其与癌症的关系有了更深刻的理解为我们找到治愈癌症之路指明方向。但是们的工作究竟有多重要，而有那么多的科学家在这一领域中工作，为什么独独是这3位不是其它人得到这个全世界科学家都梦寐以求的这个荣誉呢？我们就来看看他们到底都做了些什么。2001年贝尔生理医学奖获奖者（从左至右）LelandHartwell、TimHunt和Nurse。一、细胞周期所谓细胞周期cycle）是连续分裂细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的整个过程在个程中细遗传物质复制并加倍且在分裂结束时平均分配到两个子细胞中去。细胞周期又可以分为间期interphase和有丝分裂(phase)。从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂开始的时期就是间期一期光显微镜下看不到细胞有明显的变化此时期的细胞内却正在进行一系列的生化活动要活动围绕制造完全相同的又一套遗传物质展开。这一期以DNA合成标志，又分为期，S期G2期而光学显微镜下可以看到的只是M期经分裂期加的染色体和其他细胞组分被平均分配到两个完全一样的子细胞中。换句话，通过分裂，形成了一个新细胞。事实上早在1841年时任职于柏林大学的波兰神经内科学家和生物学家罗伯特·里麦克（Remak，1815-1865）报道了细胞分裂现象，并得出结论，细胞分裂是细胞增殖的方式也是机体生长发育的“根本动力有意义的是，他在此时就已经认为肿瘤组织中细胞的形成机制“几乎与正常动物组织相同过，由于受观察手段得的限制，人们还不可能了解到有丝分裂间期中发生的生化事件由于在显微镜下染色体的变化是如此规律因认细胞的增殖活动要发生在形态变化明显的有丝分裂期就不难理解了到1953年和Pelc才现豆根尖细胞分裂中遗传物质的制发生于静止期中的一个时期这时期与有丝分裂在时间上存在前后两个间隙此他第一次明确的提出了细胞周期的概念将胞期划分为上述的4时期中的S期是DNA合的时

期。细胞在细胞周期中续惯的经过→→G2→而完成增殖1957年，3THdR放自显影技术引入细胞周期的研究后明动植物细胞中细胞周期存在普遍性而对细胞增殖的研究引入到一个全新的时期，因此，细胞周期概念的提出成为20世细胞生物学的一个划时代成就。细胞周期示意图G1期称为合前期此期的合成还没有开始是这一时期中所进行的RNA和蛋白质合成却是DNA复制所必的中DNA合成的启动也在这一时期受到调控。因此这一时期可以看作为DNA合的准备时期。期中DNA行合成，同时，染色体形成所必需的组蛋白，非组蛋白等物质也在此期合成G2期主合成一些与有丝分裂中新细胞形成所必需的物质，如作为细胞骨架重要成分的微管蛋白等期，细胞染色体形成并发生细胞分裂，新细胞在此期形成。二、细胞周期调控细胞周期能够严格按照G1→S→G2M的顺运转是与相关调控基因的有序表达分不开的Hartwell在20世70代提出胞周期检验cyclecheckpoint）概念这是作用于细胞周期转换程的关键调控通路分水平看就是一类调控基因及其表达产物对细胞是否以及如何分裂所进行的精细调节。这些基因产物接受两种不同的信号，并作出反应。一类信号是所谓“细胞内在信息类信息反映细胞周期是否按照正确顺序进行即胞周期中的下一个时是否在前一时期结束后才开始句话说只有在完成前期所有的准备工作后胞裂可以开始且所有前期准备工作也只有在严格按部就班的情况下才可以完成。另一类信号称为“细胞外在信息对细胞分裂与否至为重要的环境信号只当细胞所处的环需要更多细胞时胞的分裂才是合适的不和时宜的细胞分裂带来的就是肿瘤此细胞必须通过检验点机制识别这些信号避免不恰当的进入细胞周期。Hartwell不仅出了假设，他还通过对突变酵母细胞——在细胞周期研究中成功的引入并构建酵母这一重要的模型也是Hartwell的首创——的研究了类检验点的存在，其中尤值一提的是他对酵母细胞成开始前启动点start）的研究，通过这一研究他进一步提出了细胞分裂基因的概念，即cdc(celldivisioncycle)基。此后，他与其同事并相继发现一系列此类基因指出基因的表达受制于细胞中有关蛋白质和酶，通过在恰当的时间和位点出现这些调节蛋白和酶基因激活而证细胞周期中的关键事件高度准确的完成。在他工作的基础上，为更好描述细胞分裂的这种复杂调控机制，有研究者提出了所“胞周期心控制体系的概念该理论综合了生理学和遗传学有关细胞周期的“时钟理论”和“骨牌理论认为细胞周期的控制体系类似钟摆，使细胞不断在有丝分裂期和间期来回循环后者则认为胞周期中的序贯事件在时间上是前后

依赖的即后一事件的启动依赖一事件的完成似多米诺骨牌现象而得名以后的研究发现这两种理论是对细胞周期现象在不同层面上的认识真核细胞分裂调控的本质是一系列细胞内信号传导通路中分子的磷酸化和去磷酸化过程此其综合为前述细胞周期中心控制体系理论。可以借用一个比喻来理解这一控制体系控制体系对细胞周期的调控作用类似于全自动洗衣机中的控制器它到细胞周期中某特定点时启动该点的细胞进行一系列次级生化事件（如DNA复、有丝分裂等且，它也接受正在进行的事件中传来的反馈信号而决定是否应启动下一个事件而防止在前一过程未完成时就开始下一过程失接受反馈信号的功能则将发生正常的细胞分裂此中心控制体系也起到类似闸门样的关卡作用，控制着细胞周期中各事件的过渡核因表达调控p151，等教育出版社斯普林格出版社1999北京）中心控制体系的分子基础由一系列与真核细胞分裂有关的基因表达产物组成括钙调素（calmodulin、周期蛋(cyclin)家及周蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependentkinase，CDK）等。又尤以后二者广为人所关注。对细胞分裂调控的研究早在20世80年即已经取得进展TimHunt在对海胆和海蛤胚胎发育早期卵裂细胞的研究中发现细周期的进行个分子量约45-60KD的白质随之发生合成剧烈增高又突然下降的震荡在间期开始合成而在G2→M期到高峰在M期束后陡然下降下轮期又重新合成故此将其命名为周期蛋(cyclin)进步的研究发现这是一类蛋白质据结构的差异将其予以分类并视做一个蛋白质家族这一蛋白质可以诱导未成熟细胞进入M期现在M期一需要合成的蛋白质就是这个周期蛋白，从而肯定这是一个起关键作用的调节蛋白。在此之前70年代，人们已经在Hela细胞和非洲爪蟾卵母细胞中发现存在可诱导有丝分裂和减数分裂的两种因子这二者在性质上十分相似，故统称之为“有丝分裂或减数分裂促进因子在10年，都未能将之纯化。1988年终于实现了MPF的化，发现这是由分子量分别为32KD和45KD的二种蛋白质组成的复合物，其中45KD蛋白测序发现，原来它就是周期蛋白。而1990年，PaulNurse发MPF中为氨苏氨酸蛋白激酶的32KD产在细胞从G2期M期的过渡中，似乎起了决定性的作用，并进一步发现它与在80代分离的裂殖酵母细胞分裂周期基因cdc2编产物p34cdc2具同源性话二者又是同一个东西且还发现对于p34cdc2的活而周蛋白是必需的所将其命名为周期蛋白依赖性蛋白激酶（此Nurse在1990年提出：从酵母到无脊椎动物一直到人类，其所有真核细胞中存在一个共同的M期动调节机制——M期动调节的普遍机制此，一整套认识细胞分裂增殖的逻辑和事实框架已经得到初步建立。回顾一下细胞周期发现的历程，不难发现Hartwell为微生物学家，最先找到了用于研究真核细胞周期的合适模型——酵母细胞，同时他率先发现了cdc基因，为其后20年间细胞周期研究指明了方向——虽然他的这一工作的意义在10年后才真正显得尤为重要——并通过大量的研究为细胞周期理论的大厦奠定了基础。而TimHunt和PaulNurse在全不同的方向上进行的工作揭示了细胞周期中的关键分子及其作用，最终这些工作与Hartwell的研相整和，使人们得到了有关细胞分裂的主要概念框架，从而为与真核细胞增殖及其基因调控机制相关的研究提供了重要的切入点且也正是这些工作促成了对细胞增殖网络调节的精细认识。今天回头看去，这三位科学家的成就的确具有划时代意义。三、细胞周期与癌症癌症细胞本质上也来源于机体正常细胞于在细胞分裂的不同阶段受各种因素的影响导其出现分化和增殖的异常而危及机体的整体安全目前对癌症的认识还不够清楚，但是基于对细胞周期的了已经明确，细胞周期的正常运转有赖于细胞引擎分子—

—Cdks-cyclin、基因、抑癌因和细胞周期调节蛋白彼此相