临床肿瘤学概论：3-病因学

肿瘤病因学复旦大学上海医学院肿瘤学系在致瘤因子作用下新生物（基因表达异常，异常增殖）失去正常生长调节自主增殖致瘤因子停止后仍能继续增殖。肿瘤的概念概述目前大多数肿瘤的病因不明基本共识：

肿瘤基因环境肿瘤的环境因素

化学因素物理因素生物因素医源性因素线索1775年，扫烟囱工人→阴囊皮肤癌1895年，燃料工人→膀胱癌1915年，日本学者山极胜三郎和市川厚实验研究

煤焦油→兔耳→皮肤癌化学致癌物分类化学致癌物分类肯定致癌物：经过流行病学研究证实，在动物实验中证实其致癌作用的，公认的对人体和实验动物均有致癌作用的化学物质。可能致癌物：虽已证明具有体外转化能力而且接触时间与发病率相关，动物致癌实验阳性但结果不恒定，或缺乏流行病学证据支持的化学物质。潜在致癌物：化学结构与肯定致癌物相似，动物致癌实验可获得某些阳性结果，但缺乏对人体同样具有致癌性的证据的化学物质。氮芥、联苯胺、多环芳香烃、润滑油、石棉等亚硝胺类、黄曲霉素、碱性品红、二氯联苯胺、铍、镉等烷化剂、邻位氨基偶氮甲苯、肼、四氯化碳、钴、铅等化学致癌物分类直接致癌物：进入体内后不需代谢活化作用就能对正常细胞产生诱癌作用的化学物质间接致癌物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化作用方能产生致癌作用的化学物质促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物导致肿瘤形成的化学物质化学致癌过程正常细胞基因突变异形细胞克隆生长癌前期病变遗传物质重大改变恶性肿瘤特性基因毒性物质启动阶段促癌剂促进阶段侵袭性转移性无限生长发展阶段自发或演变因素作用较易干扰，最可能预防肿瘤的途径化学致癌的作用机制基因机制：致癌物导致的体细胞的基因突变为中心的DNA损伤基因外机制：蛋白质结构或构象的改变、致癌物与RNA聚合酶的结合、致癌物导致的机体免疫功能的改变等生活中的化学致癌实例乙醇饮料食管癌、肝癌、喉癌槟榔口腔癌吸烟肺癌、口腔癌、咽喉癌食管癌、膀胱癌等高脂饮食大肠癌、胆囊癌黄曲霉毒素肝癌生活方式生活中的化学致癌实例工作环境：由于工作环境中长期接触某些致癌因素，经过较长的潜伏期，发生某种特定的肿瘤称为职业性肿瘤。

我国政府规定的职业性肿瘤：联苯胺和膀胱癌，石棉和肺癌、间皮瘤，苯与白血病，氯甲醚和肺癌，砷和肺癌、皮肤癌，氯乙烯和肝血管肉瘤，焦炉逸散物和肺癌，铬酸盐制造业和肺癌生活中的化学致癌实例医学诊断和治疗

常见的有化疗药物和激素：

烷化剂和膀胱癌、白血病氯霉素和白血病己烯雌酚和阴道透明细胞癌紫外线和皮肤癌肿瘤的环境因素

化学因素物理因素生物因素医源性因素物理因素线索提示广岛长崎原子弹爆炸幸存者

→白血病和实体瘤发病率↑切尔诺贝利核电站爆炸

→白血病和甲状腺癌发病率↑云南锡矿工人

→肺癌发病率↑↑物理因素

电离辐射紫外线DNA损伤皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）矿物纤维DNA损伤、促分裂、激活炎症反应

（石棉）肺癌、恶性间皮瘤电离辐射机制：电离产生自由基，导致DNA单链或双链断裂以及碱基结构的改变。电离辐射所产生的DNA改变强度更为剧烈，往往导致大量的基因改变，其中抑癌基因的失活是最关键的变化之一。电离辐射影响电离辐射致癌的因素人种和民族性别年龄遗传易感性器官易感性总放射剂量照射剂量方式照射剂量和致癌概率关系小次数大剂量>多次数小剂量宿主因素放射物理因素肿瘤的环境因素

化学因素物理因素

生物因素医源性因素生物因素线索

乙肝病毒→原发性肝癌↑乳头状瘤病毒→宫颈癌↑

EB病毒→Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌↑生物因素理论

病毒侵入正常细胞，使其发生转化进而大量繁殖形成肿瘤。由病毒引起的肿瘤称为病毒性肿瘤如果病毒为其中一种重要的发病因素称为病毒相关肿瘤。病毒分类DNA肿瘤病毒RNA肿瘤病毒乳头状瘤病毒科疱疹病毒科

嗜肝病毒科腺病毒科

多瘤病毒科与人类肿瘤关系最密切多种分类依据DNA肿瘤病毒

乳头状瘤病毒科（HPV）：低危亚型（6、11）中危亚型（31、33、35）高危亚型（16、18）疱疹病毒科

可以引起潜伏感染，与人关系最密切的是EB病毒

EB病毒鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤嗜肝病毒科

乙肝病毒皮肤粘膜基底细胞乳头状瘤纤维瘤疣宫颈癌等亚硝胺、黄曲霉毒素等肝癌 RNA肿瘤病毒分类依据分类区别来源外源性出生后获得，水平传播内源性出生前获得，垂直传播病程缓急急性潜伏期短，缺陷病毒，增殖需要辅助性病毒协助慢性潜伏期长，非缺陷病毒，独立产生子代所致肿瘤白血病病毒白血病乳腺癌病毒乳腺癌肉瘤病毒肉瘤电镜下形态A型未成熟病毒颗粒B型完整病毒颗粒CD基因组结构与致癌机制转导性反转录病毒具有病毒癌基因，能转导入宿主细胞顺式激活反转录病毒不整合病毒癌基因，能激活近旁细胞癌基因反式激活反转录病毒编码调节蛋白激活癌基因生物因素细菌和寄生虫线索幽门螺杆菌（HP）→胃癌埃及血吸虫→膀胱癌日本血吸虫→结直肠癌肝吸虫→肝癌、胆管癌肿瘤的环境因素

化学因素物理因素

生物因素

医源性因素医源性因素X线检查和放射治疗：白血病、皮肤癌、甲状腺癌、乳腺癌、食管癌等

放射治疗导致肿瘤：1.有放射治疗史；2.放射野内；3.较长潜伏期；4.病理证实放射性核素：32P、131I致白血病、甲状腺癌化疗药物：烷化剂致膀胱癌、白血病激素：口服避孕药致肝癌、乳腺癌等免疫抑制剂：肾移植患者易发生多种肿瘤肿瘤的遗传性因素癌家族

具有肿瘤家族史

家族成员中肿瘤的发病率比一般人群高

发病年龄一般比较早

肿瘤发生的部位也不局限于某一器官或组织肿瘤的遗传性因素遗传性综合征成员发病危险性高年龄低独特的癌前期病变可患罕见肿瘤常双侧肿瘤倾向性，不完全常染色体显性遗传

等位基因先天性突变后天性突变举例家族性腺瘤病Gardner综合征

Fanconi贫血毛细血管扩张共济失调肿瘤家族聚集现象：发生在同一个家族的肿瘤并非都是遗传性肿瘤，可能为偶发事件或共同生活环境有关，这种称为肿瘤的家族聚集现象。肿瘤与基因基因的改变和肿瘤相关：癌基因抑癌基因DNA错配修复基因癌基因（Oncogene）定义：病毒或细胞中存在的、能诱导细胞转化，并使其获得更多新生物学特性的基因。存在于病毒中的癌基因称为病毒癌基因；存在于细胞中的癌基因称为细胞癌基因。原癌基因：即细胞癌基因，通常细胞中的癌基因在正常情况下是以非激活状态存在，称为原癌基因，具有调节细胞生长、增殖、发育和分化的作用。癌基因为原癌基因的活化形式，具有恶性转化能力。病毒癌基因：分为RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因。癌基因癌基因致癌机制：与肿瘤有关的癌基因家族：

ras家族、src家族、myc家族等原癌基因致癌因素活化癌基因表达多种蛋白：生长因子及受体、蛋白激酶等细胞无限制失调节生长癌抑癌基因抑癌基因：存在于正常细胞内的抑制肿瘤发生的基因。

功能：保持染色体稳定、抑制细胞增殖、促进细胞分化。抑癌机制：维持正常细胞膜表面、抑制细胞增殖相关基因的表达、调节细胞周期、促进细胞凋亡、调节细胞内信号传导等。抑癌基因抑癌基因只有其基因座上两个等位基因都发生缺失或失活才会导致肿瘤。

抑癌基因A抑癌基因A’一次打击抑癌基因A突变抑癌基因A’二次打击抑癌基因A突变抑癌基因A’突变癌出生后抑癌基因A抑癌基因A’一次打击抑癌基因A突变抑癌基因A’二次打击抑癌基因A突变抑癌基因A’突变癌出生前出生后出