自身免疫性肝炎诊断与治疗新进展

自身免疫性肝病

诊断与治疗新进展蚌埠医学院一附院感染病科赵守松自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎当前1页，总共67页。自身免疫性肝炎肝小叶（中度或重度门静脉周围或间隔区淋巴细胞碎屑样坏死）原发性胆汁性肝硬化肝内最小胆管原发性硬化性胆管炎大胆管(肝内和/或肝外)自身免疫性肝病当前2页，总共67页。自身免疫性肝炎病情严重,需免疫抑制治疗原发性胆汁性肝硬化病程进展缓慢,对UDCA反应良好原发性硬化性胆管炎病程多变,治疗反应差自身免疫性肝病当前3页，总共67页。RoyalFreeHospitalTrial:APKirk,SJain,SPocock,HCThomas,andSSherlock:Gut1980;21:78-83自身免疫性肝炎:

治疗对提高生存率至关重要!当前4页，总共67页。自身免疫性肝炎:个体化治疗的平均预期寿命Kanzleretal.;Z.Gastroenterol.2001,39:339-348当前5页，总共67页。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见当前6页，总共67页。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见?当前7页，总共67页。自身免疫性肝炎首发年龄分布年龄(岁)患者（人数）当前8页，总共67页。自身免疫性肝炎首发年龄分布年龄(岁)患者（人数）25%男性当前9页，总共67页。发生在所有国家和种族不同的HLA相关

(欧洲B8,DR3orDR4)患病率>1:1000075%女性所有年龄组(中位发病年龄45岁)自身免疫性肝炎:

流行病学当前10页，总共67页。自身免疫性肝炎

何时需要考虑诊断？任何转氨酶升高的患者暴发性肝衰竭急性肝炎复发性肝炎慢性肝炎无症状患者当前11页，总共67页。国际自身免疫性肝炎小组修订的诊断积分系统

AlvarezFetal;J.Hepatol.1999;31:929-938供科学研究使用临床验证数据有限过于复杂偏倚(如女性)假阳性和假阴性当前12页，总共67页。自身免疫性肝炎诊断:

新标准血清总IgG升高自身抗体慢性肝炎组织学表现排除病毒性肝炎

HennnesEMetal.,Hepatology2008;48;169-76当前13页，总共67页。自身免疫性肝炎诊断:

新标准血清总IgG升高IgG>16g/l 1分IgG>18.5g/l 2分自身抗体ANA,SMAorLKM>1:40 1分>1:80,orSLA/LPpositive 2分慢性肝炎组织学表现符合AIH 1分典型AIH表现 2分排除病毒性肝炎

2分

当前14页，总共67页。自身免疫性肝炎诊断:

新标准血清总IgG升高IgG>16g/l 1分IgG>18.5g/l 2分自身抗体ANA,SMAorLKM>1:40 1分>1:80,orSLA/LPpositive 2分慢性肝炎组织学表现符合AIH 1分典型AIH表现 2分排除病毒性肝炎

2分>5=AIH可能;>6=确诊AIH

当前15页，总共67页。自身免疫性肝炎诊断新标准876543210AIH PBC NASH HBV HCVHennesEMetal.,Hepatology2008;48;169-76当前16页，总共67页。AIH自身抗体ANA:

抗核抗体

50-60%SMA:

平滑肌抗体

50-60%LKM:

肝肾微粒体抗体

<5%SLA/LP:

可溶性肝抗原/肝-胰腺

20-30%其他(ANCA,LC1,SS-A,gp210,Sp100...)当前17页，总共67页。免疫荧光:ANA当前18页，总共67页。免疫荧光:LKM当前19页，总共67页。F-肌动蛋白ELISA的可能诊断价值Frenzeletal.AmJGastroenterol2006敏感性特异性PPV阳性预测值NPV阴性预测值SMA(≥1:40)34%92%63%78%f-Actin(≥30U)63%88%69%86%f-Actin(≥60U)43%98%88%83%当前20页，总共67页。疾病-特异性自身抗体抗dsDNA抗体

20-30% (SLE也可见)F-Actin

可为假阳性SLA/LP 20-30%当前21页，总共67页。慢性肝炎的自身抗体Lohseetal.;Z.Gastroenterol.1995;33:1004当前22页，总共67页。SLA/LP:在2500例患者中的特异性研究

(1500例肝脏疾病患者)38/2500阳性样本(ELISA+Westernblot)32例来自自身免疫性肝炎患者5例来自PBC继发自身免疫性肝炎患者(重叠综合症)1例来自合并HCV感染的自身免疫性肝炎患者12个样本ELISA阳性而WB阴性无假阳性ELISA+WB确认后，对AIH和重叠综合症的诊断特异性（接近）100%当前23页，总共67页。自身免疫性肝炎当前24页，总共67页。当前25页，总共67页。TGFb

出现于活动期AIH患者的肝内Bayeretal.J.Hepatol.1998;28:803当前26页，总共67页。AIH的治疗:标准疗法AIH通常对免疫抑制治疗反应良好可选用激素诱导缓解可选用硫唑嘌呤维持缓解当前27页，总共67页。诱导缓解

(我们的标准)

1mg/kg泼尼松龙/天每周逐渐减少10mg到25-10mg/天后缓慢减量维持量10mg/d直到完全缓解硫唑嘌呤1–1.5mg/kg当前28页，总共67页。自身免疫性肝炎治疗:

诱导疗法

美国

方法第一周：30mg泼尼松龙/天第二周：20mg泼尼松龙/天第三、四周：15mg泼尼松龙/天10mg泼尼松龙/天直到缓解联合硫唑嘌呤50mg/天当前29页，总共67页。自身免疫性肝炎治疗:

诱导疗法

美国

方法2第一周：60mg泼尼松龙/天第二周：40mg泼尼松龙/天第三、四周：30mg泼尼松龙/天20mg泼尼松龙/天直到缓解当前30页，总共67页。免疫抑制治疗反应

(6月后;n=103)Kanzleretal.;Z.Gastroenterol.2001,39:339-348当前31页，总共67页。诱导缓解

布地奈德?

欧洲大型多中心试验固定剂量(3x3mg)布地奈德vs剂量逐渐减少泼尼松龙治疗终点：缓解和无激素副作用当前32页，总共67页。%最后一次观察的疗效(生化缓解的患者数)LOCF–末次观测值结转法

p=0.00128*p=0.00078**shiftedasymptoticχ²-testforcomparingtworates(onesided)60.038.860.535.4MannsMPetal.,AASLD2008,PresidentialPlenary,Hepatol2008;48(4,Suppl.:376A-377A)当前33页，总共67页。免疫球蛋白G变化(ITT;n=173)47.146.1(Means±SD)MannsMPetal.,AASLD2008,PresidentialPlenary,Hepatol2008;48(4,Suppl.:376A-377A)当前34页，总共67页。诱导缓解

布地奈德?

布地奈德在AIH中有效激素副作用较少诱导缓解稍慢长期疗效未知禁忌症：肝硬化!当前35页，总共67页。无应答或应答不完全检查诊断检查依从性100mg泼尼松龙/天i.v.转诊至专科中心当前36页，总共67页。维持缓解硫唑嘌呤1–1.5mg/kg+/-5mg(-10mg)/天

泼尼松龙目标:转氨酶和IgG正常(组织学肝炎活动指数=0-3)至少维持3-4年当前37页，总共67页。维持缓解:

King´sCollege国王学院方法:

2mg/kg硫唑嘌呤Johnsonetal.;N.Engl.J.Med.1995;333:958当前38页，总共67页。维持缓解过程中复发

(平均随访期=95月)(n=103)因此，需常规检测AST、ALT和IgG(3个月)为预防复发，应早期治疗transientincreaseofsteroids当前39页，总共67页。维持疗法:

硫唑嘌呤不耐受可试用麦考酚酸酯MMF(2/3患者有效)考虑单用激素治疗(如果骨密度良好，泼尼松龙剂量5-10mg/d)其他免疫抑制剂?HennesEMetal.Am.J.Gastro2008当前40页，总共67页。患病率>>1:10000女性:男性 9:1年龄 40-60岁症状隐匿疲乏大约占肝炎的20%(自身免疫性肝病第二位)(重叠综合征PBC/AIH)原发性胆汁性肝硬化(PBC)当前41页，总共67页。肝细胞胆管慢性、非化脓性胆管炎原发性胆汁性肝硬化(PBC)当前42页，总共67页。原发性胆汁性肝硬化:

诊断临床表现:无症状或疲乏;10%出现干燥综合征

疾病进展:皮肤瘙痒,黄疸实验室表现:碱性磷酸酶升高,γ球蛋白,IgM抗线粒体抗体(AMA)AMA-M2

(丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位)ANA亚型

核点型(sp100)or核周型(gp210)组织学:

非化脓性胆管炎当前43页，总共67页。„核点型“HEp-2-细胞„核周型“肝组织ANA:AMA:HEp-2-细胞大鼠肾脏靶抗原sp100靶抗原gp210肝组织原发性胆汁性肝硬化:

诊断当前44页，总共67页。熊去氧胆酸(UDCA)12-15mg/kg/d早期阶段疗效较好延缓病情进展免疫抑制治疗：病情较重者和UDCA无效者治疗方案与AIH相似(剂量较低)预防骨质疏松(特别是伴有黄疸者)原发性胆汁性肝硬化:

治疗当前45页，总共67页。皮肤瘙痒润肤乳1-2次/天利福平干燥综合征保持室内空气湿润滴眼液疲乏保持作息规律原发性胆汁性肝硬化:

治疗2当前46页，总共67页。Corpechotetal.,Gastroenterology2005;128:3000.980.960.910.860.790.770.910.850.9310080604005101520健康对照生存率

(年龄、性别和观察时间匹配)UDCA治疗患者生存率(未进行肝移植)未使用UDCA患者预期生存率(Mayo-Score)时间[年]UDCA对早期PBC生存率的改善(1-2期)

存活率[%]n=162当前47页，总共67页。0.780.910.830.770.480.680.760.570.8210080604005101520健康对照生存率

(年龄、性别和观察时间匹配)UDCA治疗患者生存率

未使用UDCA患者预期生存率(Mayo-Score)时间[年]生存率[%]n=115Corpechotetal.,Gastroenterology2005;128:300UDCA对进展期PBC生存率的改善(3-4期)

当前48页，总共67页。PBC的治疗UDCA“良好的生化学应答”标准“巴塞罗那”标准:治疗1年时AKP较治疗前水平下降超过40%或恢复正常“巴黎”标准:治疗1年后血清胆红素水平≤1mg/dl(17μmol/L)，AKP≤3倍ULN且AST≤2倍ULN当前49页，总共67页。Survivalwithouttransplantation,accordingtothe1-yearbiochemicalresponsetoUDCA.Barcelonacriteria.

respondersnonrespondersHepatology

48(2008),pp.871–877当前50页，总共67页。重叠综合征:

PBC-AIH

存在基因易感性PBCAIHOVERLAPHLA-B8,DR3orDR4当前51页，总共67页。重叠综合征AIH/PBC相关患病率(占所有PBC患者的10-20%)从单纯PBC逐渐进展而来治疗方案的制定依据其炎症（AIH）成分:强的松龙+硫唑嘌呤+UDCA当前52页，总共67页。原发性硬化性胆管炎患病率1:10.000-20.000存在地区差异女性:男性 1:2年龄30-50岁>50%合并有炎症性肠病儿童患者多具有AIH的特点自身免疫性硬化性胆管炎当前53页，总共67页。原发性硬化性胆管炎:

诊断胆管损害(MRCP/ERCP):肝内和/或肝外胆管狭窄排除其他原因引起的继发性硬化性胆管炎手术后感染组织学:硬化性胆管炎早期组织学表现假阴性(病灶性!)当前54页，总共67页。PSC–诊断组织学ERCMRC当前55页，总共67页。CanJGastroenterol2008;22(8):689-698.当前56页，总共67页。

PSCERCPMultifocalstrictureswithinterveningsacculardilation(“beads-on-a-string”appearance)ofbothintrahepaticandextrahepaticbileducts当前57页，总共67页。PSC:治疗指南PSC治疗使用高剂量的UDCA(B).(DGVS德国消化学会)临床资料有限无法推荐UDCA常用剂量.(EASL欧洲肝脏研究学会)对于成人PSC患者，不推荐使用UDCA治疗(1A).(AASLD美国肝病研究学会)ZGastroenterol2008;46:1094;JHepatol2009;51:237;Hepatology2010;51:660当前58页，总共67页。原发性硬化性胆管炎:

治疗UDCA(熊去氧胆酸)12-15mg/kg/d实验室指标改善对预后的改善尚不明确;早期应用效果好??减少癌变风险(??)免疫抑制治疗

强的松龙+硫唑嘌呤??扩张主要的狭窄当前59页，总共67页。UDCA改善PSC肝功能105例患者进行双盲安慰剂对照试验，应用UDCA13-15mg/kg×2年。结果：血清肝功能改善，但症状和肝脏组织学分期未见改善NEnglJMed1997;336:691-5当前60页，总共67页。PSC推荐治疗意见资料显示UDCA（15-20mg/kg/d）可以改善血清肝功能和预后生化指标（I/B1），但是对生存率受益并未证明(Ⅱ)