医学专题-前列腺癌诊治中的几个热点问题

前列腺癌诊治(zhěnzhì)中的

几个热点问题中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科李长岭2010年CSCO年会(niánhuì)第一页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)是老年男性常见的恶性肿瘤(èxìngzhǒngliú)美国和欧洲列男性恶性肿瘤的第一位我国抽样调查显示发病率明显上升

北京：1985～1987年人口调整发病率2.41/10万1993～1997年上升至7.9/10万上海：2002年市前列腺癌标化发病率11.5/10万成为男性泌尿生殖系最常见恶性肿瘤中国试点市、县恶性肿瘤的发病(fābìng)与死亡.第一卷（1988～1992）2001年中国试点市、县恶性肿瘤的发病与死亡.第二卷（1993～1997)2006年全国肿瘤防治研究办公室：中国部分市、县恶性肿瘤的发病与死亡(1998-2002)第3卷北京：人民卫生出版社，2007.全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报2009》：军事医学科学出版社，2010.6前列腺癌流行病学概述第二页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)我国部分主要城市(chéngshì)前列腺癌发病率变化全国肿瘤防治(fángzhì)研究办公室/全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报2009》：军事医学科学出版社，2010.6第三页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)前列腺癌筛查有无生存获益腹腔镜技术在前列腺外科治疗中迅速发展前列腺癌根治术切缘阳性的诊断及治疗间断(jiànduàn)内分泌治疗与持续内分泌治疗激素难治性前列腺癌的治疗进展前列腺癌诊治(zhěnzhì)中的几个热点问题第四页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)前列腺癌筛查有无(yǒuwú)生存获益第五页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)美国重要(zhòngyào)肿瘤发病率及死亡率变化趋势CancerStatistics,2009.CACancerJClin2009;59;225.第六页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)美国重要(zhòngyào)肿瘤发病率及死亡率变化趋势AmericanCancerSocietyGuidelinefortheEarlyDetectionofProstateCancerUpdate2010.CA:ACancerJournalforClinicians2010;60;70第七页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)筛查方法

血清前列腺特异抗原（PSA）直肠指诊（DRE)

各个(gègè)学会对前列腺癌的筛查态度不一致CanadianTaskForceonPreventiveHealthCare(CTFPHC)DREandPSAtestsnotrecommendedforGeneralpopulationAmericanAcademyofFamilyPhysicians(AAFP)NopublishedguidelinesAmericanCollegeofPhysicians-AmericanSocietyofInternalMedicine(ACP-ASIM)Physiciansdescribepotentialbenefitsandharmsofscreening,listentopatient’sconcerns,thenindividualizedecisionAAmericanUrologicalAssociation(AUA)OfferannualDREandPSAscreening,atage50,tomenwhohave10-yife中华医学会泌尿外科分会50岁以上有下尿路症状的男性应筛查前列腺癌筛查现状(xiànzhuàng)第八页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)前列腺癌筛查的前瞻性流行病学(liúxínɡbìnɡxué)研究-PLCO试验方法：76693名男性,筛查组38343例，对照组38350例筛查组每年一次PSA(6年)及DRE(4年),对照组随诊随诊第7-10年结果：筛查组PCa发生率116/10万人年,对照组95/10万人年筛查组PCa确诊例数比对照组多22%两组PCa死亡率都很低，无显著(xiǎnzhù)差别PLCO：Prostate,Lung,Colorectal,andOvarian肿瘤筛查----NCIMortalityresultsfromarandomizedprostate-cancerscreeningtrial

AndrioleGL,etal.NEnglJMed.2009;360:1310-1319第九页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)前列腺癌筛查的前瞻性流行病学(liúxínɡbìnɡxué)研究-PLCO试验结论：PSA联合(liánhé)DRE筛查并未降低Pca死亡率第十页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)前列腺癌筛查的前瞻性流行病学(liúxínɡbìnɡxué)研究-ERSPC试验方法(fāngfǎ)：182000名男性，分为筛查组和对照组筛查组每年检查1次PSA，随访8.8年结果：筛查组PCa累积发病率为8.2%，对照组为4.8%筛查组214人死于PCa，对照组为326人PSA筛查可使PCa死亡风险降低20%筛查1410人、治疗48个患者才减少一个PCa患者死亡

ScreeningandprostatecancermortalityinarandomizedEuropeanstudy

SchröderFH,etal.NEnglJMed.2009;360:1320-1328.第十一页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)结论(jiélùn)：PSA筛查可使Pca死亡率降低20%，但增加了过度诊疗。前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究(yánjiū)-ERSPC试验第十二页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)方法：20000名男，筛查组每2年查1次PSA、对照组随访结果：14年时筛查组PCa累积发病率12.7%，对照组8.2%筛查组死亡风险为0.5%，对照组0.9%，降低(jiàngdī)0.4%结论：筛查降低Pca死亡率约50％，但增加了过度诊疗及社会医疗成本前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究(yánjiū)--瑞典Göteborg试验第十三页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)AmericanCancerSocietyGuidelinefortheEarlyDetectionofProstateCancerUpdate2010.CA:ACancerJournalforClinicians2010;60;70.2010年ACS《前列腺癌早期(zǎoqī)筛查指南》建议：要让患者了解前列腺癌筛查的风险和潜在益处，自己决定是否接受筛查①应用PSA联合(liánhé)或不联合(liánhé)DRE进行筛查②PSA≥2.5ng/ml时，应每年进行1次筛查③PSA＜2.5ng/ml时，筛查的时间间隔可延长到每2年一次④PSA≥4ng/ml时，建议患者接受进一步评估或前列腺穿刺活检⑤2.5ng/ml≤PSA＜4ng/ml，个体化的风险评估，是否应行穿刺活检第十四页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)三项研究的结论(jiélùn)不同

◆各研究的设计、入组人群不同，难以简单比较

◆PLCO试验对照组筛查率较高，结果可能产生偏差

◆ERSPC试验各中心标准不统一，统计学显示筛查组的死亡风险仅轻度降低（RR=0.8,P=0.04）需要长期随访以确定筛查是否可使患者生存获益理想的筛查方法应能够有效区分低风险和高风险病变，减少对低风险病变的治疗，并能对高危患者采取积极应探索符合我国国情的筛查方式小结第十五页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)腹腔镜技术在前列腺外科(wàikē)治疗中的迅速发展第十六页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)腹腔镜技术(jìshù)是20世纪医学史上的里程碑过去十余年中在外科各个领域迅速发展切口小美观、恢复快、术野放大、操作精细主要设备包括气腹设备、内镜系统和电外科系统腹腔镜技术(jìshù)简介第十七页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)腹腔镜在前列腺癌手术(shǒushù)中的应用1992年Schuessler开展第一例腹腔镜前列腺癌根治术(LRP)2000年Binder完成了第一例机器人辅助LRP欧美国家LRP已广泛使用，国内大的医疗机构也相继开展LRP随着外科医生技艺的提高，LRP的手术时间、合并症发生率及肿瘤控制率与开放手术已无显著差别LRP对前列腺尖部的切除、性神经保留(bǎoliú)及尿道吻合等更具有优势LRP：laparoscopicradicalprostatectomyBoveP,etal.JUrol[J].2009，35(2):125-137第十八页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)适应症与开放性手术相同：肿瘤(zhǒngliú)局限于前列腺包膜内（T1～T2期）PSA<20ng/mlGleason评分<7前列腺重量<80g患者年龄小于70岁有腹盆腔手术及放疗史和肥胖患者手术难度增加手术入路：经腹腔途径和经腹膜外途径腹腔镜前列腺癌根治术的适应症及手术(shǒushù)入路第十九页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)术中合并症直结肠、膀胱、输尿管和髂静脉等损伤，总发生率为4%术后合并症吻合口瘘、出血、输尿管积水、肠梗阻等，总发生率20.7%预后因素Guillonneau等总结1000例LRP的预后因素主要(zhǔyào)为

―术前PSA值

―Gleason评分

―肿瘤切缘阳性Guillonneauetal.JUrol.2003，169:1261BoveP,etal.IntBrazJUrol.2009，35:125腹腔镜前列腺癌根治术的合并症和预后(yùhòu)因素第二十页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)机器人手术是信息技术、智能工程与外科操作的精美结合术者坐在远离手术台的控制台旁，在计算机的控制下将手部动作转化成机械臂的切割、结扎、缝合等外科操作提供放大20倍的三维空间、器械臂关节灵活、动作精细化Menon等报道1100例机器人LRP，手术时间、失血(shīxuè)量、导尿管留置时间、并发症和切缘阳性率均优于开放手术和经典LRP缺点是术者需要培训通常要经历80-100例手术训练才能减少切缘的阳性率机器人腹腔镜前列腺癌根治术Guillonneauetal.JUrol[J].2003，169(4):1261-1266.BoveP,etal.IntBrazJUrol[J].2009，35(2):125-137第二十一页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)单孔腹腔镜(LESS)前列腺癌根治术

--手术仅1个切口，多选择肚脐部位

--目前LESS前列腺癌根治术多为个案报道自然腔道(NOTES)前列腺癌根治术

--经生理腔道(尿道)完成前列腺癌根治术

--目前LESS前列腺癌根治术处于临床前期(qiánqī)研究美容效果好，但操作困难

--暴露不佳、器械干扰、缝合难度大

LESS及NOTES技术(jìshù)的应用FreireMP,etal.UrolClinNorthAm[J].2010，37(1):37-47LeewansangtongS,etal.JMedAssocThai[J].2010,93(3):383-387.第二十二页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)腹腔镜手术是21世纪外科手术的趋向腹腔镜前列腺癌根治术有逐渐取代开放手术的趋势腹腔镜手术对器械和设备的依赖(yīlài)程度较高机器人系统操作更具优势，但价格昂贵，在我国广泛使用尚需进展小结第二十三页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)前列腺癌根治术切缘阳性(yángxìng)的诊断及治疗第二十四页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)切缘阳性定义:肿瘤距标本切缘≤1mm；距前列腺尖部远侧切缘≤5mm；前列腺切除标本墨染表面存在癌细胞切缘阳性分为两种真阳性：癌组织浸润包膜外，墨染前列腺外切缘残留癌组织假阳性：癌组织局限在包膜内，由于(yóuyú)各种原因前列腺包膜被切开，墨染切缘上留有前列腺内癌组织常发生在前列腺后外侧和尖部,膀胱颈部和两侧方少见切缘阳性(yángxìng)的诊断和评估第二十五页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)切缘阳性发生率约4%～40%切缘阳性的部位、范围及数目(shùmù)不同，预后也不完全相同膀胱颈部切缘阳性时复发机率较大，5年生化复发率为44%～57%广泛性切缘阳性患者生化复发率明显高于局灶阳性患者(43%比24%)同时具有包膜外侵犯、切缘阳性两个因素的患者预后差切缘阳性(yángxìng)的发生率及临床意义ObekC,etal.Urology,1999,54:682.第二十六页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)正确掌握前列腺癌根治术的适应症

-选择术前PSA低、Gleason评分低、分期早者改进手术技巧-尖部切缘阳性发生率较高，保留尿道的长度要适当，以防尿

失禁和切缘阳性-当神经(shénjīng)血管束（NVB）区域穿刺阳性或触及硬结，不应保留NVB如何预防和减少(jiǎnshǎo)切缘阳性第二十七页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)根治术后残余肿瘤体积较小，肿瘤细胞对治疗比较敏感，因此及时恰当的辅助治疗能够预防和推迟生化及临床复发，延长(yáncháng)患者的生存期目前对于切缘阳性的辅助治疗尚无统一意见常用辅助治疗措施

―放疗、内分泌治疗及放疗联合内分泌治疗切缘阳性(yángxìng)的辅助治疗第二十八页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)根治术后高危患者,包括肿瘤包膜外侵犯、精囊侵犯、盆腔淋巴结转移以及切缘阳性高危患者单用手术治疗的10年生存率为52%-80%，手术联合辅助放疗者为60%-76%，生存率无明显差异具有盆腔淋巴结转移、精囊侵犯,以及Gleason评分≥8分者出现远处转移的机会较高,因此单一辅助放疗更适合于切缘阳性且不伴上述(shàngshù)高危因素的患者辅助(fǔzhù)放疗Arandomisedcontrolledtrial(EORTCtrial22911).Lancet,2005,366:572.

Lackofsurvivalbenefitofpostoperativeradiationtherapyinprostatecancerpatientswithpositivelymphnodes.ProstateCancerProstaticDis,2007,10:185.第二十九页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)目的是消灭切缘残余病灶及微小转移灶，提高患者的生存时间适应症包括术后切缘阳性、盆腔淋巴结转移、术后病理(bìnglǐ)为pT3期或≤T2期伴高危因素患者(Gleason>7，PSA>20ng/mL)，而局部早期前列腺癌患者无明显受益辅助(fǔzhù)内分泌治疗LancetOncol,2006,7:472.

CancerProstaticis,2007,10,87第三十页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)高危前列腺癌可能存在微转移灶，根治术后辅助放疗联合内分泌治疗，理论上能使生化和临床复发危险降低部分研究显示联合治疗能降低PSA复发率，延长(yáncháng)生存时间，但缺乏多中心前瞻性研究的资料，尚无法证实联合治疗较其他方式更好辅助放疗联合(liánhé)内分泌治疗LongtermresultsofadjuvanthormonaltherapyplusradiotherapyfollowingradicalprostatectomyforpatientswithpT3N0orpT3N1prostatecancer.IntJUrol,2004,11:397.第三十一页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)外科医生应努力降低切缘阳性的发生率正确诊断和评价切缘阳性切缘阳性患者生化复发(fùfā)、临床进展可能性增加，影响预后切缘阳性的辅助治疗模式需要进一步探索小结第三十二页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)间断(jiànduàn)内分泌治疗与

持续内分泌治疗第三十三页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)内分泌治疗一段时间睾酮降至去势水平、PSA降至一定水平停止治疗，根据肿瘤(zhǒngliú)发展行下一周期治疗，循环往复。间断内分泌治疗(zhìliáo)的概念第三十四页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)主要目的：

延缓前列腺癌细胞由激素依赖性进展到非激素依赖性的时间，希望延长(yáncháng)患者生存期次要目的：

减少内分泌治疗的副作用减少治疗费用为什么进行(jìnxíng)间断性内分泌治疗第三十五页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)LUCaP23.12肿瘤模型

1

人前列腺癌细胞移植(yízhí)小鼠阉割后小鼠的生存期IHT组239天

CHT组185天

DunningR3327肿瘤模型2

雄激素非依赖前列腺癌细胞移植于大鼠乙烯雌酚治疗大鼠生存期IHT组359天

CHT组331天

1、RussoP,etal.CancerRes.1987;47:5967-5971

2、BuhlerKR,etal.Prostate,2000,43;63-68IHT:间歇内分泌治疗(zhìliáo)

CHT:持续内分泌治疗间断内分泌治疗的动物模型研究第三十六页，共五十六页。间歇(jiànxiē)与持续内分泌治疗的临床随机对照研究研究对象：766例局部晚期或转移前列腺癌患者治疗方法(fāngfǎ)：―所有患者均接受3个月的诱导治疗

―626例PSA下降<4ng/ml或低于初始水平80%的患者被随机分为ITH和CTH组

―两组患者继续使用最大雄激素阻断治疗FernandoE,etal.Intermittentandrogendeprivationforlocallyadvancedandmetastaticprostatecancer:resultsfromarandomisedphase3studyoftheSouthEuropeanUroncologicalGroupEurUrol.2009，55(6):1269-1277.第三十七页，共五十六页。间歇与持续内分泌治疗(zhìliáo)的临床随机对照研究研究结果：IHT组与CHT组分别有127及107例进展，分别有170及169例死亡，两组的进展率及生存率统计学无显著差异(p=0.11及p=0.21)IHT组因肿瘤死亡的患者多于CHT组（分别为106及84例)

CHT组因心血管死亡患者多于IHT组（分别为52及41例)IHT组患者的性功能障碍低于CHT组研究结论：

间断内分泌治疗不降低患者的生存率，但患者的生活质量相对(xiāngduì)较高，节约治疗费用，应作为常规治疗FernandoE,etal.Intermittentandrogendeprivationforlocallyadvancedandmetastaticprostatecancer:resultsfromarandomisedphase3studyoftheSouthEuropeanUroncologicalGroupEurUrol.2009，55(6):1269-1277.第三十八页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)停止治疗的标准不统一

PSA<0.2ng/ml、PSA<4.0ng/ml、PSA下降至治疗前的90%、PSA在最低点维持3-6个月重新开始治疗的标准不统一

PSA>4ng/ml、PSA升至10-20ng/ml、PSA>20ng/ml、PSA升至治疗前的1/2高危前列腺癌患者治疗间歇期肿瘤是否会进展(jìnzhǎn)与持续内分泌治疗相比是否可延长患者生存期间断内分泌治疗(zhìliáo)治疗(zhìliáo)存在的问题第三十九页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)间断内分泌治疗与持续内分泌治疗相比：患者的生存率无显著差别

生活质量更好治疗费用更低

停药及重新治疗的标准(biāozhǔn)尚待研究

高危患者是否可接受间断内分泌治疗小结第四十页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)激素(jīsù)难治性前列腺癌的治疗进展第四十一页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)AIPC：androgen-independentprostatecancerHRPC：hormonerefractoryprostatecancer前列腺癌细胞最终几乎都丧失对激素治疗的敏感性

激素非依赖性前列腺癌(AIPC)激素难治性前列腺癌(HRPC)激素非依赖性前列腺癌平均16个月一线激素治疗二线激素治疗前列腺癌内分泌治疗(zhìliáo)的转归第四十二页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)HRPC的诊断须具备以下几个方面：①血清睾酮值为去势(qùshì)水平②间隔2周连续3次PSA升高③抗雄激素撤退治疗4周以上④二线内分泌治疗期间PSA进展⑤骨或软组织转移病变进展激素(jīsù)难治性前列腺癌的诊断标准第四十三页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)以内分泌治疗为基础的综合(zōnghé)治疗内分泌治疗应用LHRH或睾丸切除，确保血睾酮维持于去势水平化疗泰索帝、米托蒽醌生物学治疗及其它治疗生物靶向治疗、肿瘤疫苗激素(jīsù)难治性前列腺癌的治疗第四十四页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)激素(jīsù)难治性前列腺癌的化疗1、Tannocketal.NEnglJMed.2004.2、Petrylaketal.NEnglJMed.2004.一线化疗方案：以泰索帝为基础的联合化疗方案TAX327临床试验1SWOG99-16临床试验2二线化疗方案：米托蒽醌三线化疗方案：吉西他滨延长患者生存期2-2.5个月第四十五页，共五十六页。肿瘤疫苗治疗(zhìliáo)激素难治性前列腺癌PAP具有高度(gāodù)的前列腺组织特异性将PAP基因与GM-CSF基因融合转录出高免疫原性融合蛋白PAP2024自体树突细胞负载PAP2024制成瘤苗ProvengeTM(APC8015)将肿瘤疫苗接种于患者PAP:前列腺酸性磷酸酶GM-CSF:粒细胞-巨噬细胞集落刺激(cìjī)因子第四十六页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)Small.Presentedat2006ASCOMeetingProvengeTM（APC8015）的作用(zuòyòng)机理第四十七页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)APC8015治疗(zhìliáo)HRPC的Ⅲ期临床试验(D9910）与安慰剂相比，APC8015延长(yáncháng)患者生存期3.9个月Small.Presentedat2006ASCOMeeting第四十八页，共五十六页。2010年CSCO年会(niánhuì)APC8015治疗(zhìliáo)HRPC的Ⅲ期临床试验(D9910）毒副反应较轻，所有(suǒyǒu)患者均可良好耐受治疗第四十九页，共五十六页。2010年CS