妇产科雌激素的应用

妇产科雌激素的应用第1页/共107页提纲妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他第2页/共107页提纲妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗功能失调性子宫出血辅助生育绝经后激素治疗其他第3页/共107页下丘脑垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？第4页/共107页相关腺体皮层下丘脑：垂体促性腺激素释放激素（GnRH）垂体卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）卵巢甾体激素雌激素（E2）孕酮（P0）睾酮（T0）蛋白激素抑制素-激动素（Inhibin-Actin）上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级有副反馈也有正反馈作用第5页/共107页提纲妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他第6页/共107页定义原发闭经：满16周岁有第二性征未来月经满14周岁无第二性征继发闭经：持续3个周期或6个月以上未来月经生理闭经：妊娠、哺乳等第7页/共107页诊断顺序取血检查生殖激素水平孕激素试验来月经：雌激素水平正常即生殖内分泌轴有功能但功能异常，考虑无排卵、PCOS或闭经泌乳等不来月经大剂量雌激素孕激素试验不来月经：生殖道原因：畸形、宫腔粘连来月经生殖激素测定结果FSH、LH高，E2低：卵巢性FSH、LH正常，E2低：中枢性第8页/共107页用药方法黄体酮撤退为确保效果，应采用注射针剂黄体酮20mg，肌肉注射，每天一次，3天大剂量雌激素人工周期补佳乐3毫克，QD，21天，最后3天肌注黄体酮20毫克，QD如无出血，重复一次第9页/共107页孕激素试验（＋）说明问题体内有一定雌激素水平生殖道正常可能疾病多囊卵巢综合征闭经泌乳综合征绝经或卵巢早衰前期其他一过性HPO轴功能紊乱第10页/共107页孕激素试验（－），雌孕激素试验（－）说明问题生殖道异常可能疾病先天性无子宫、阴道或宫颈闭锁后天性子宫内膜破坏多次刮宫致内膜损伤炎症致内膜破坏：结核第11页/共107页孕激素试验（－），雌孕激素试验（＋）说明问题体内没有雌激素生殖道正常可能疾病卵巢性（FSH和LH高，E2低）卵巢早衰绝经中枢性闭经（FSH和LH正常或低，E2低）下丘脑－垂体功能低下，低促性腺激素性闭经第12页/共107页原发性闭经治疗目的促进并维持生殖器官发育促进并维持第二性征发育用药方法卵巢性和下丘脑垂体性闭经补佳乐1～2mg/日×21天，后10天加用MPA4mg/日伴先天子宫缺如者单用戊酸雌二醇1～2mgqd单纯先天性无子宫，卵巢功能正常者不需补充雌激素第13页/共107页继发闭经中枢性（继发性低Gn性闭经）特发性下丘脑垂体功能低下手术后治疗同原发性低Gn性闭经卵巢性（继发性高Gn性闭经）药物：雷公藤、CTX手术或放疗卵巢早衰生殖道性手术性：子宫切除，内膜破坏感染性子宫内膜破坏第14页/共107页降调节垂体促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症第15页/共107页GnRHa治疗可导致绝经期症候群发生率：90％（自然绝经为25％）症状：血管运动症候群泌尿生殖系症状神经精神症状骨质疏松症6个月BMD可下降5％停药后不易恢复第16页/共107页雌激素作用的“窗口”假说E2浓度（pg/ml）020406080100组织对雌激素的反应性雌激素依赖性疾病的反应性骨血管运动症状阴道上皮血脂肝蛋白合成低浓度雌激素刺激组织需高浓度雌激素刺激乳腺癌子宫肌瘤子宫内膜异位症第17页/共107页用法HRT缓解GnRH-a的绝经期症候群戊酸雌二醇1mg或/日加MPA2mg/日HRT不会降低GnRH-a的疗效HRT应考虑个体、种族差异定期监测乳腺和子宫内膜第18页/共107页精神神经性厌食症（AnorexiaNervosa）常见于少女16岁以上在校学生中的发生率约1：90病因仍不清楚，生物、社会、与精神等因素所致第19页/共107页精神神经性厌食症－临床表现体型改变、消瘦、体重减轻超过体重的15%怕冷、乏力、皮肤干燥、在体重减轻的同时发生闭经有人怕发胖而自已诱发呕吐第20页/共107页精神神经性厌食症－处理与预后逐步促进饮食由少至多，如短时间予过多食物，会造成转氨酶的突然升高，电解质失去平衡而死亡应用抗抑郁药，如百优解等，剂量应大于一般抗抑郁治疗人工周期如要求生育，再给予诱发卵泡发育与排卵约48%月经、体重及精神状态恢复正常，30%疗效属中间型，20%反应差，2%死亡第21页/共107页卵巢早衰定义继发性高促性腺激素性闭经40岁之前卵巢功能衰退第22页/共107页***各年龄段正常对照和卵巢早衰患者皮质骨骨密度的比较*p<0.05第23页/共107页各年龄段正常对照和卵巢早衰患者松质骨骨密度的比较各年龄段松质骨骨密度两组之间p值均小于0.05第24页/共107页青年低雌激素状态骨量峰值正在形成各生殖器官需雌激素维持疾病状态的持续性卵巢早衰基本为不可逆疾患缺乏雌激素的时间越长，处于低生活质量状态的时间越长更需要进行激素治疗第25页/共107页用药方法由于年龄原因，适当增加剂量的必要性用药方法（周期）：补佳乐1mg～2mgQd×21天，后10天加用安宫黄体酮4mgQd第26页/共107页病例1患者，25岁月经：4-5天/28天2年前由于学习紧张，压力较大，体重从55公斤下降到40公斤，之后出现闭经当地：人工周期治疗3个月，停药后又出现闭经查体：子宫略小，双附件未触及异常，激素测定：FSH：1.3MIU/ML；LH：1.1miu/ml；E2：11.3pg/ml,T：16ng/dl；PRL：12.2ng/mlB超：子宫4.2×3.4×2.5㎝，内膜0.2cm诊断下丘脑-垂体性闭经，给予雌孕激素周期替代及百优解20mg/日治疗，并嘱加强营养，增加体重。治疗半年后，体重恢复，停用各药物，自然月经第27页/共107页病例2患者，38岁，因闭经3年伴头痛4个月而就诊平素月经规律，G3P1，近3年无明显原因出现闭经，外院给予黄体酮撤退，无出血，然后给予人工周期治疗3个月，月经规律，停药后又闭经近4个月出现头痛，呈持续性，无恶心，呕吐查体：双乳泌乳（+），子宫略小，双附件未触及异常辅助检查激素测定：FSH：2.2miu/ml；LH：1.3miu/ml；E2：20.7PG/ML；PRL：98.7ng/ml；T：16.3ng/dlB超：子宫正常大小，内膜厚2.0mmMRI：垂体微腺瘤，诊断：垂体微腺瘤给予溴隐亭2.5mg，每日两次口服。3各月复查PRL：18.3ng/ml,用药第4个月月经来潮，无泌乳，现服用溴隐亭1.25mg/日，月经正常，无头痛，视力模糊患者有典型闭经，泌乳等高泌乳血症，用药之前要明确诊断，该患者闭经是由于垂体微腺瘤所致第28页/共107页病例3患者，23岁，未婚，135-6/28天，量中，痛经（-）2年前出现月经不规律，周期延长45-90天，现闭经6个月就诊在当地医院给予人工周期治疗3个月（乙烯雌酚+安宫黄体酮）。用药期间月经规律，停药后又出现闭经查体：面部痤疮，乳周及脐下见数根长毛，泌乳（-）激素测定：LH：12miu/ml；FSH：6.7miu/ml；T：80ng/ml；E2：45.3pg/ml；PRL：16.4ng/ml。B超提示：子宫正常大小，双侧卵巢每个切面均见10个以上卵泡，最大直径1㎜诊断：多囊卵巢综和征闭经的第一项试验性治疗是孕激素试验，应该首先采用，该患者闭经是由于无排卵所致，不应该采用雌孕激素周期治疗，而应在诊断明确的基础上，采用达英-35第29页/共107页宫腔粘连第30页/共107页宫腔粘连第31页/共107页雌激素治疗5例患者：闭经、性激素水平正常、基础体温双向、大剂量雌激素人工周期无撤退治疗方法宫腔镜分离粘连，上环补佳乐3～4mg，3/日，连续治疗3个月，不停药3个月后孕激素撤退注意肝功恢复规律月经第32页/共107页宫腔镜电切第33页/共107页提纲妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他第34页/共107页克罗米酚促排卵原理抗雌激素、弱雌激素作用通过负反馈促进垂体卵泡刺激素分泌增加第35页/共107页基础体温、激素水平与子宫内膜1 1428基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜卵泡黄体雌激素孕激素FSHLH月经 卵泡期 排卵期 黄体期月经天数第36页/共107页常规用法月经第5天起每日服用克罗米酚50～150mg，共5天一种剂量确实无效加量基础体温测定和/或周期21天时测定孕激素的方法明确患者是否有排卵第37页/共107页克罗米酚促排卵合并用药补充雌激素内膜薄宫颈粘液异常FSH或HMG：卵泡发育不好第38页/共107页雌激素用法CC月经第5天开始，服用5天补佳乐1mg～2mg，月经第8天开始每天1次，连用21天不可应用乙烯雌酚等合成雌激素12345678910111213141516171819202122232425262728第39页/共107页ART的历史第40页/共107页步骤超促排卵，目的是为了得到较多的成熟卵子B超声下取卵人工取精及精液处理实验室中将精子卵子放在一起，使卵子受精拆卵－机械法脱颗粒细胞受精卵培养将受精卵通过宫颈送入子宫多余胚胎冷冻第41页/共107页各国IVF－ET平均妊娠率瑞典丹麦德国美国英国大洋州第42页/共107页年龄妊娠率随年龄变化的体外受精妊娠率第43页/共107页冻融和赠卵胚胎移植人工内膜准备补佳乐1mg：2片/日×4天，4天/日×4天，6片/日×4天，根据内膜厚度适时加减加用孕激素后移植4细胞胚胎用孕激素第三天移植8细胞胚胎用孕激素第四天移植囊胚用孕激素后第六天移植第44页/共107页黄体支持探索性应用，可能机制：平衡雌、孕激素水平诱导孕激素受体应用范围FET胚胎移植先兆流产、反复流产的保胎剂量：需根据具体雌孕激素水平调整第45页/共107页提纲妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他第46页/共107页由于生殖内分泌轴功能紊乱造成的子宫异常出血定义第47页/共107页有排卵型功血特点多发生于育龄期妇女出血量不多周期紊乱不严重BBT双相第48页/共107页正常典型双相基础曲线3636.53737.5123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536第49页/共107页卵泡期短的基础体温曲线3636.53737.5123456789101112131415161718192021222324252627第50页/共107页3636.53737.5135791113151719212325272931333537394143454749卵泡期长的基础体温曲线第51页/共107页黄体不健全的基础体温曲线3636.53737.5123456789101112131415161718192021222324252627282930313233第52页/共107页黄体不健的基础体温曲线3636.53737.5135791113151719212325272931333537第53页/共107页黄体萎缩不全的基础体温曲线BBT第54页/共107页排卵期出血的基础体温曲线••••••3636.53737.51357911131517192123252729313335第55页/共107页治疗调整排卵药物克罗米酚等定期补充孕激素补充不足的黄体功能孕激素撤退短效口服避孕药治疗持续半年左右第56页/共107页单相型基础曲线－无排卵3636.53737.51357911131517192123252729313335373941434547495153第57页/共107页诊断－除外器质性疾患全身疾病血液系统疾病免疫系统疾病妊娠生殖系统器质性疾病炎症外伤肿瘤第58页/共107页检查血象：Hb、Plt、WBCBBT性激素水平测定：FSH、LH、PRL、E2、T盆腔检查B超HCG第59页/共107页病理生理基础生殖内分泌轴的关系未完全协调或即将无功能没有排卵，无孕激素分泌长时间高水平单纯雌激素刺激子宫内膜增殖子宫内膜过度增殖，体内的雌激素水平不能支持过厚的内膜子宫内膜部分脱落，部分未脱落，内膜不同步子宫不能很好收缩，螺旋小动脉不能很好闭锁持续、大量出血第60页/共107页治疗－子宫内膜修复法（1）止血快，一般4～6小时止血适于血色素低于7g%，或一般状况较差者给予充足剂量雌激素使部分脱落的子宫内膜增殖生长使所有子宫内膜处于同步增殖的水平螺旋小动脉关闭第61页/共107页治疗－子宫内膜修复法（2）口服补佳乐，4～6mg，Q8h血止后3天开始，每3天减量1/3同时补铁，血色素到10克以上时予黄体酮20毫克+丙酸睾丸酮25-50毫克/日，3天第62页/共107页适于血色素高于7g%，且一般状况较好孕激素加雄激素黄体酮20毫克+丙酸睾丸酮25-50毫克/日，肌肉注射，3天治疗—子宫内膜脱落法（药物刮宫）第63页/共107页治疗－子宫内膜萎缩法大剂量孕激素长期使用左旋18甲基缺诺酮：2-5mg/日毓停：0.625mg/片，3片左右/日口服短效避孕药：2～6片/日垂体促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）长效缓释制剂，每月一次诺雷德、达必佳、达菲琳、易纳通棉酚更血停20mg/日，2月，以后每周2次，每次1片需要补钾第64页/共107页治疗－机械法诊断性刮宫适用于围绝经期及育龄期可以了解子宫内膜病理第65页/共107页随诊和后续治疗的重要性青春期无排卵功血监测月经情况，防止再次发生BBT调整排卵定期撤退口服避孕药围绝经期无排卵功血根据病理情况具体处理有排卵功血观察调整月经第66页/共107页病例116岁月经13岁初潮，一直不规律，数月一次本次出血20天，量大血色素3g％，WBC和PLT正常B超示子宫附件正常予苯甲酸雌二醇治疗，血止逐渐减量，20天后孕激素撤退第67页/共107页病例235岁月经13岁初潮，规律，周期短，6/22血色素12％，WBC和PLT正常B超示子宫附件正常予短效口服避孕药第68页/共107页提纲妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他第69页/共107页绝经的各个阶段绝经过渡期MenopausalTransition最终月经(绝经)Finalmenstruation绝经前Premenopause绝经后Postmenopause月经失调12个月围绝经期Perimenopause第70页/共107页雌激素的全身作用骨骼大脑眼睛牙齿血管舒缩症状心脏乳房尿道结肠皮肤雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用第71页/共107页绝经相关症状绝经近期：围绝经期～绝经初期月经改变：绝经前平均约有4年时间发生月经紊乱绝经期综合征血管舒缩症状：潮热、多汗神经精神症状：抑郁、焦虑绝经中期：绝经后的5～10年左右泌尿生殖道萎缩性疾病：老年性阴道炎、尿道炎、张力性尿失禁绝经晚期：绝经10年以后骨质疏松症心血管疾病老年痴呆症第72页/共107页绝经过渡期月经紊乱治疗原则治疗以补充孕激素为主，目的是防止子宫内膜增生、癌变；防止无排卵型功能失调性子宫出血孕激素治疗可使月经规律，雌激素的波动减缓，也能减轻症状，安宫黄体酮4mg/日10～14天/月因为处于子宫内膜癌的高发年龄，因此对于不规律出血者应首先进行分段诊刮，除外内膜病变后再行内分泌治疗第73页/共107页0:无；1:轻；2:中；3:重雌激素缺乏症状的Kupermann评分

潮热×4

耳鸣麻木×2

刺疼失眠×2

烦躁×2

忧郁×1

头晕×1

疲倦×1

肌肉关节疼×1

头痛×1

心悸×1

皮肤搔痒×1 第74页/共107页雌激素对症状的治疗雌激素可有效改善K评分对于雌激素减少引起的许多主观症状均有改善作用胃肠道症状心悸潮热、出汗高血压：疗效不肯定，主要取决于引起高血压的原因第75页/共107页抑郁症的症状标准－核心症状情绪低落无望、无助感丧失自信，感到生活无意义缺乏动力缺乏积极性，各种行为的动机丧失日常兴趣减退甚至丧失易感疲乏终日感到疲乏疲乏不是缺乏动力的原因，是抑郁症的表现持续两周第76页/共107页抑郁障碍导致的自杀率三分之二的

抑郁症病人

有自杀念头10%-15%的抑

郁症病人自杀(Kaplan&Sadock,1991)第77页/共107页绝经期抑郁绝经期抑郁的好发时期是围绝经期（更年期）围绝经期女性有46%存在不同程度的抑郁症状，其中约30%处于中重度第78页/共107页绝经后妇女阴道上皮萎缩正常雌激素水平雌激素缺乏第79页/共107页骨质疏松症的定义骨强度下降单位体积骨量减少骨组织显微结构异常骨脆性增加，易于骨折第80页/共107页骨密度测定结果判断正常骨量－正常成人平均值±1SD以内低骨量－在低于正常成人平均值1～2.5SD骨质疏松症－低于正常成人平均值2.5SD以上第81页/共107页雌激素缺乏后松质骨中骨小梁的变化第82页/共107页第83页/共107页雌激素正常雌激素缺乏股骨颈骨折第84页/共107页

第85页/共107页卵巢切除后（年）464442403836340246810121416掌骨骨矿含量(mg/mm)安慰剂切除卵巢6年开始切除卵巢3年开始切除卵巢后立即开始第86页/共107页血脂代谢与心血管疾病好的HDL-CHDL2HDL3apo-A1坏的CholesterolLDL-CTriglyceridesapo-B第87页/共107页0.400.500.600.700.800.901.001.101.2050-59岁60-69岁70-79岁基线年龄风险比冠心病(心肌梗死或冠状动脉性死亡）冠脉搭桥手术或介入治疗确诊的心绞痛急性冠脉综合征**p<0.05HsiaJetal.ArchInternMed2006;166:357-365WHI

单用雌激素治疗组CVD发生与开始用药年龄的关系第88页/共107页以前的激素替代治疗连续联合HRT安慰剂未曾进行73,9%74,4%过去曾经进行19,7%19,6%ChlebowskietalJAMA2003;289:3243-53将WHI研究E＋P组的数据进行再分析从未进行过HT者乳腺癌发生率未增加第89页/共107页曾经接受和从未接受过HRT治疗的女性的主要冠心病事件的风险入组时6%的妇女患有冠心病(与WHI研究相似)较早接受雌激素单独治疗 RR0.66*较早接受雌激素＋孕激素治疗

RR0.72*较晚接受雌激素治疗(与WHI研究相似) RR0.87较晚接受雌激素+孕激素治疗(与WHI研究相似) RR0.90护士健康研究（TheNurses’HealthStudy）-2006GrodsteinFetal.JWomen’sHealth2006;15:35-44第90页/共107页激素替代治疗与心血管疾病预防和治疗心血管疾病并非HRT的目的激素替代治疗可以改善血脂的分布激素替代对心血管事件的影响有待进一步研究验证第91页/共107页对阿斯海默症（老年痴呆）多项研究结果表明雌激素可部分改善老年妇女的认知功能对已经患有老年痴呆者无效某些研究认为可增加阿斯海默症的发生预防作用不明，有待进一步研究第92页/共107页副作用子宫内膜癌血栓形成乳腺癌第93页/共107页每十年的乳腺癌发病风险不同年龄发生乳房癌的风险目前年龄50607080 40 1.6% 3.9% 7.1% 10.3% 50 2.4% 5.7% 9.0% 60 3.6% 7.1% 70 4.1%Feuer,etal.JNatlCancerInstitute.1993;85:892.中国妇女乳腺癌发生率为西方妇女的1/15第94页/共107页ERT/HRT发生乳腺癌的相对危险性Schairer,etal.2000Macketal,1975Hooveretal,1976Casagrandeetal,1976Wynderetal,1978Jicketal,1980Rossetal,1980Hooveretal,1981Kelseyetal,1981Thomasetal,1982Hulkaetal,1982Gambrelletal,1983Shermanetal,1983Kaufmanetal,1984HorwitzandStewartetal,1984Hiattetal,1984Normuraetal,1986McDonaldetal,1986Brintoetal,1986Buringetal,1987Wingoetal,1987Huntetal,1987RohanandMcMichaeletal,1988Dupontetal,1989Millsetal,1989Bergkvistetal,1989Kaufmanetal,1991Palmeretal,1991RischandHoweetal,1994Schaireretal,1994Colditzetal,1995LaVecchiaetal,1995Schuurmanetal,1995Stanfordetal,1995Newcombetal,1995Schaireretal,2000只用雌激素雌/孕激素0.00.51.01.52.02.53.03.5平均相对危险性=1.07范围

=0.60-1.40吸烟者发生心肌梗塞的相对危险度为

6.0第95页/共107页乳腺癌与激素替代的策略正常妇女明显利大于弊，应鼓励应用HRT高危者，向患者详细交代利弊关系，最后由患者自行决定是否应用HRT本人患有乳腺癌雌、孕激素受体阴性者，仍应向患者交代后由患者决定雌、孕激素受体阳性者，不鼓励使用，但仍可由患者决定是否用阴道局部雌激素第96页/共107页激素替代的检查病史与家族史除外其他造成闭经的疾病激素依赖性肿瘤史血栓栓塞性疾病史乳腺疾病史家族中乳腺疾病史检查盆腔超声、乳腺超声、骨密度肝肾功能、血脂妇科检查、TCT每年重复一次上述检查第97页/共107页各种HT方案的示