大肠癌辅助化疗

大肠癌辅助化疗第1页/共48页辅助治疗的临床应用大肠癌辅助化疗的效果现已被广泛接受但是有必要进行更加合理的病人选择药物的毒副作用是一个重要的问题有关II期大肠癌的辅助化疗尚存在不同的观点第2页/共48页大肠癌生存率

NewAmericanJointCommitteeonCancer（第六版）O’Connell,JNatlCancerInst2004;96:1420-25分期(AJCC6thEdition)5年生存率I=T1或T2,N093.2%IIa=T3,N084.7%IIb=T4,N072.2%IIIa=T1或T2,N183.4%IIIb=T3或T4,N164.1%IIIc=Tx,N244.3%从数据分析来看，IIIa期的5年生存率明显优于IIb期(p<.001)第3页/共48页年数化疗无益化疗治愈手术已经可以治愈III期大肠癌的辅助治疗020406080100012345暴露于毒性作用中仅行手术手术+辅助化疗12—20%%

总生存率60%20%20%20%第4页/共48页辅助化疗的进展1990:5FU（静推）+左旋咪唑*1年11996:III期大肠癌5FU+LV

*6个月(ASCO)2-42003:5FU滴注(LV5FU2或5FUCI)5-6

1MoertelCG.NEnglJMed1990;322:399-4012HallerDGetal.ProcAmSocClinOncol17:256a,1998(abstr)

3WolmarkNetal.JClinOncol1999;17:3553-3559.4O'ConnellMJetal.JClinOncol1998;16:295-300.5AndréTetal.JClinOncol,2003;21:2896-9036SainiAetal.BrJCancer2003;88(12):1859–1865第5页/共48页口服类氟脲嘧啶在辅助治疗中的应用(1)X-ACT -1°终点:DFS -III期NSABPC06 -1°终点:OS -II期及III期RFUFOLmayocapecitabineRRoswelParkUFT+LVTwelves,Cetal.N.Engl.J.Med.2005

;352,2696-2704 WolmarkN,etal.JClinOncol2005;23:1092s:a3500第6页/共48页口服类氟脲嘧啶在辅助治疗中的应用(2)X-ACT(n=1987)NSABPC06(n=1953)

初始终点有趋势达到了更长的无病生存期(ITT)

DFScapecitabine 64.2%FU-LV

60.6%

68,3%66,9%100806040200012Year%DFS3p=0.052810080604020001234

n 死亡FU-LV 771 173

UFT-LV 782 180YearOS%OS78,7%5678,7%p=0,88DFSHR=0.87(95%CI:0.75–1.00)

Twelves,Cetal.N.Engl.J.Med.2005

;352,2696-2704 WolmarkN,etal.JClinOncol2005;23:1092s:a3500第7页/共48页主要终点:3年DFS次要重点:安全性,OSRLV5FU2FOLFOX4:LV5FU2

+oxaliplatin85mg/m²N=2246II期:40%III期:60%MOSAIC:研究设计第8页/共48页FOLFOX4:LV5FU2+OXA

85mg/m²

5-FU输注(维持)*5-FU输注(维持)*D15FU静推400mg/m²D2LVLV5FU静推400mg/m²OXAMOSAIC*BaxterLV5输注器C1009*Baxter一日用输注器C1071第9页/共48页两组的DFS比较(ITT)

DFS(月)概率HR:0.77[0.65–0.91] p=0.002FOLFOX4(n=1123) 78.2%LV5FU2(n=1123)72.9%FOLFOX4组危险度减少23%

3年André,et

al.NEnglJMed2004;350:2343–23515.3%MOSAIC第10页/共48页III期患者的DFS概率DFS(月)FOLFOX4组中III期病人危险度下降24%

HR:0.76[0.62-0.92]FOLFOX4(n=672)71.8%LV5FU2(n=675)65.5%

3年André,et

al.NEnglJMed2004;350:2343–2351MOSAIC6.3%第11页/共48页DFS(3年)vsOS(5年):大肠癌辅助治疗研究中的终点

对于5年OS而言,3年DFS是一个很好的预测指标这些数据支持了以3年DFS作为大肠癌辅助治疗研究中的主要终点HR:3年DFSvs5年OSSargentD,etal..JClinOncol.2005

;23

:8664-70.随机分组临床试验中得出的数据显示第12页/共48页submited以OXA+FU+LV作为II/III期大肠癌辅助治疗方案改善了总生存ThierryAndréandAimerydeGramont,fortheMulticenterInternationalStudyofOxaliplatin/5-Fluorouracil/LeucovorinintheAdjuvantTreatmentofColonCancer(MOSAIC)Investigators

MOSAIC第13页/共48页有效率统计中各个截点

20033年DFS:主要终点120065年DFS:最终更新的数据

20076年OS:

最终统计1.André,et

al.NEnglJMed2004;350:2343–2351MOSAIC第14页/共48页患者中毒副作用的评价NCI-CTC3级(%)FOLFOX4LV5FU2中性粒细胞减少症41.0(Gr4,12.2)4.7中性粒细胞减少伴发热或感染1.80.2腹泻10.86.7口腔炎2.72.2呕吐5.91.4过敏3.00.2脱发(2级)5.05.0神经毒性(3级)12.40.0致死率0.50.5化疗药物致肿瘤(%)5.35.7远期安全性André,et

al.submitedMOSAIC第15页/共48页外周感觉神经异常在使用FOLFOX4治疗的病人中发生概率André,et

al.submited48个月中可评价的患者

n=8110级84.3%1级12.0%2级2.8%3级0.7%MOSAIC第16页/共48页5年DFS:II期和III期患者截止到:2006.6

HR[95%CI]p值StageII0.84[0.62–1.14]0.258StageIII0.80[0.65–0.93]0.005FOLFOX4II期LV5FU2II期FOLFOX4III期LV5FU2III期月率1.00612182460303642485466723.8%7.5%p=0.258p=0.005André,et

al.submitedMOSAIC第17页/共48页6年OS:ITT截至到:2007.1OS

(月)FOLFOX4LV5FU2率1.006121824603036424854669672788490 数目FOLFOX4245/1123(21.8%)LV5FU2 283/1123(25.2%) HR[95%CI]:0.84[0.71–1]2.5%p=0.046André,et

al.submitedMOSAIC第18页/共48页6年OS:II期以及III期截止到:2007.1FOLFOX4II期LV5FU2II期FOLFOX4III期LV5FU2III期OS(月)率1.006121824603036424854669672788490

HR[95%CI]StageII1.00[0.70–1.41]StageIII0.80[0.65–0.97]0.1%4.2%p=0.996p=0.029André,et

al.submitedMOSAIC第19页/共48页总结:OS六年生存率,%HR

[95%CI]P值FOLFOX4LV5FU2ITT(全部患者)78.576.00.84[0.71–1]0.046StageIII72.968.70.80[0.65–0.97]0.023StageII86.986.81.00[0.70–1.41]0.986截至到:2007.1André,et

al.submitedMOSAIC第20页/共48页HazardRatio1

III期高危II期

II期

III期

高危II期

II期OSDFS亚组分析的DFS及OS的危险比

FavoursFOLFOX4FavoursLV5FU2André,et

al.submitedMOSAIC第21页/共48页MOSAIC结论在III期大肠癌辅助治疗中，OXA+LV5FU2可以显著提高5年DFS及6年OS

运用oxaliplatin+FL方案，除周围感觉神经异常以外，并没有发现其它的长期不良反应在II期大肠癌辅助治疗中，FOLFOX4无明显效果为观察OS改善而进行的长期随访结果也支持了：在大肠癌辅助治疗研究中，DFS不仅能作为观察生存的代替终点，而且亦能作为一个完整的终点而被应用第22页/共48页NSABPC-07RFU/LV(n=1207)FLOX(n=1200)-II期、III期的大肠癌患者-三年DFS分层：N-VSN+DFS(%)0,50,60,70,80,9101234SSMat3yearpHRFU/LV71,8%<0,0040,8[0.69-0.93]FLOX76,1%FLOXFU/LV4.3%KueblerJPetal.JClinOncol2007;25;2198-2204第23页/共48页p=0.002HR:0.81[0.70–0.93]危险度下降19%NSABPC-07DFS

3y 5yFLOX76.1% 69.4%FULV71.5% 64.2%

Δ4.6% 5.2%Wolmark,etal.ASCO2008第24页/共48页

D(n)

5y 6yFLOX25980.3% 77.7%FULV30178.3% 73.5%

Δ422.0% 4.2%p=0.06HR:0.85[0.72–1.01] 危险度下降15％NSABP

C-07总体生存评价Wolmark,etal.ASCO2008第25页/共48页C-07及Mosaic

加用OXA的获益

Δ3yDFSΔ5yDFSΔ6y0SMosaic+5.3%+5.9%+2.5%HR0.84(中等剂量FU:82月)C-07+4.3%+5.2%+4.2%HR0.85(中等剂量FU:67月)André,et

al.submitedWolmark,etal.ASCO2008第26页/共48页辅助化疗中的联合用药

现有证据显示1deGramont,etal.ASCO2005;2Wolmark,etal.ASCO2005

3Saltz,etal.ASCO2004;4VanCutsem,etal.ASCO2005;5Ychou,etal.ASCO2005第27页/共48页III期大肠癌辅助治疗（2008年）标准:12周期的FOFOX4但如出现II或III级的神经毒性则停用OXA,LV5FU2仍继续使用相对于RoswellPark方案联合奥沙利铂，我们更倾向于选择FOLFOX4

NCI-CTC3级(%)FOLFOX41RP+Oxali2中性粒细胞减少伴有发热或感染1.82.2腹泻10.838呕吐5.912.9神经损害(grade3)12.48.4死亡0.51.21André,et

al.NEnglJMed2004;350:2343–23512KueblerJPetal.JClinOncol2007;25;2198-2204在一些特殊病例中可考虑使用口服的氟尿嘧啶类药物(患者拒绝静脉用药等)第28页/共48页年化疗无益

化疗治愈手术即已治愈II期大肠癌020406080100012345毒性作用仅行手术手术＋化疗3%80%5%15%第29页/共48页II期结直肠癌的辅助治疗：一个难以权衡的问题R²E²SCT

复发的风险

(II期肿瘤*f(临床预后因子+生物学预后因子))

+

期望寿命

(其他疾病f(年龄)+意外f(生存))

+治疗可能的有效率

[(5FUf(RR*分期)

+OXA

f(RR*分期*DFS/OS)]

–复发后的治疗效果

[(手术

f(R0切除率)+化疗

f(PFS)+靶向治疗f(PFS)]

+副反应

[5级

f(5FU+OXA)

+副反应<

5级f(5FU＋OXA)]–费用第30页/共48页如何优化患者的选择?

II期大肠癌中的预后相关因素

淋巴管血管神经的侵犯分化差肿瘤侵犯深度(T4)检测的淋巴结数(小于8-10)穿孔梗阻微卫星不稳T3N0不伴有不良预后因素:预后接近于I期T4N0或T3N0伴有不良预后因素:预后接近于III期第31页/共48页II期大肠癌的辅助治疗:

我们该如何选择?

一些主要meta分析中的不同结果第32页/共48页GrayRetal,

Lancet2007;370:2020−9

QUASAR研究 化疗组 对照组5年OS 80,3% 77,4%

RR

:0,83(IC95:0,71-0,97)1008060402000248年数OSII期(DukesB)p=0,04610化疗组对照组

5-FU+AF(Mayo或RoswellPark6个月)±LV(n=1622)

对照(n=1617)R

患者特点

治疗组对照组II期(DukesB2)92%92%结肠71%71%直肠29%29%FUFOL

hebdo49%49%MédianFU4,6Y4,6Y第33页/共48页MOSAIC中II期患者的特点II期患者例数（百分比）潜在的复发危险因素侵犯深度:T4*被检测的淋巴结数 <10*肠梗阻*穿孔*组织学特征分化差*脉管侵犯*FOLFOX组451(40.2)286(63.4)84(18.6)152(33.7)71(15.7)38(8.4)47(10.4)15(5.2)LV5FU2组448(39.9)290(64.7)87(19.4)149(33.3)87(19.4)43(9.6)42(9.4)11(2.4)*:在此研究中，潜在的复发危险因素都是预先制定的第34页/共48页

DFS(月)高危II期患者的DFS曲线1.00.6比率*T4和/或肠梗阻和/或穿孔和/或分化差

和/或脉管侵犯

和/或<10被检测淋巴结数截至到:2006.60 6 12 18 24 30 36 42 48 7.2%HR0.74FOLFOX4–286例高危II期LV5FU2–290例高危II期[0.52–1.06]MOSAIC第35页/共48页II期患者（伴微卫星不稳）的总生存HR:3.15(1.07-9.29)p=0.03N=55N=47未治疗组

93%治疗组

75%5年OSSargent,etal.ASCO20081027例,52%II期,16%微卫星稳定第36页/共48页II期:总结(1)对于II期患者而言,辅助治疗仍有争议；至关重要的是需要确定可信的预后因素来帮助制定治疗计划.倾向于应用辅助治疗(QUASAR)3. ASCO指南可协助我们进行决策1个体化评价治疗效益及风险是有必要的

1BensonABetal,JClinOncol2004;22:3408-3419

2

AndréT,SargentDetal.CurrentIssuesinAdjuvantTreatmentofStageIIColonCancer.AnnSurgOncol.2006Apr第37页/共48页II期:总结(2)对于低危II期(T3N0无危险因素）及微卫星不稳（被确认为未治疗病人的一个预后预测指标，并且在MMR异常的患者中，以5-FU为基础的药物治疗并无获益）的大肠肿瘤患者而言，并不一定需要使用辅助化疗对于高危II期（T4

或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结<10个）而言，可考虑使用氟脲嘧啶（口服）辅助治疗。FOLFOX4对某些病人（T4

或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结<10个）可以作为一种治疗的选择。AndréT,SargentDetal.CurrentIssuesinAdjuvantTreatmentofStageIIColonCancer.AnnSurgOncol.2006Sargent,etal.ASCO2008

第38页/共48页辅助治疗的前景展望第39页/共48页有关Avastin/Xeloda®

用于辅助治疗的研究第40页/共48页ASCO2008-D’aprèsC.J.Allegraetal.,abstract4006actualisé大肠癌II期及III期主要终点

:

3年DFS改良FOLFOX-6(n=1354)改良FOLFOX-6+BEV(n=1356)BEV安全性评价的初始结果

NSABPC-08动脉血栓栓塞事件，出血，消化道穿孔或任何原因的死亡等几率并没有增加出现较多：疼痛，伤口并发症，高血压，蛋白尿出现较少：血小板减少，过敏反应RFOLFOX-6FOLFO