泛耐药鲍曼不动感染流行及治疗演示文稿

泛耐药鲍曼不动感染流行及治疗演示文稿浙江大学医学院附属邵逸夫医院当前1页，总共93页。浙江大学医学院附属邵逸夫医院优选泛耐药鲍曼不动感染流行及治疗当前2页，总共93页。

多重耐药菌（Multidrug-resistance)：

对以下≥3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81针对主要非发酵菌当前3页，总共93页。XDRvsXDRXDRTextresistancetoallbut1or2ExtensiveDrugResistantExtremeDrugResistantcompletelossofantibioticoptionsMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122DavidL.Paterson,etal.CID2007:45(1):1179-1181当前4页，总共93页。MDR-PDR-XDRMDRMultiDrugResistantPDRPanDrugResistant(泛耐药)XDRExtensiveDrugResistant(大量/广泛/大规模耐药)ExtremeDrugResistant(极端/极度耐药)当前5页，总共93页。MDRXDRPDRXDRPDRXDRMDRExtremedrugresistantPandrugresistantExtensivedrugresistantMultidrugresistant当前6页，总共93页。XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122当前7页，总共93页。PDRXDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallDavidL.Paterson,etal.CID2007:45(1):1179-1181当前8页，总共93页。AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsXDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecyclineMatthewE.Falagas,etal.JMM,2006,55,1619–1629当前9页，总共93页。EtymologyAcinetobacterisacompoundwordfromscientificGreek,meaning“nonmotilerod”.Thefirstelementacineto-isanunusualtransliterationoftheGreekακινητο-;theusualromanizationinEnglishisakineto-,asinakinetic.ClinMicrobiolRev2008;21:538-82.当前10页，总共93页。TheHistoryoftheGenusAcinetobacter1911Beijerinck,aDutchmicrobiologistFirstdescribeIsolatedfromsoilNamedMicrococcuscalcoaceticus1974FirstlistedinBergey’sManualofSystematicBacteriologyClass:Gammaproteobacteria

Order:Pseudomonadales

Family:Moraxellaceae

Genus:Acinetobacter1954FirstproposeasAcinetobacter

toseparatethenonmotilefromthemotilemicroorganismswithinthegenusAchromobacterAssignedtoatleast15differentgeneraandspecies:Diplococcusmucosus,Micrococcuscalcoaceticus,Alcaligeneshaemolysans…FollowingdecadesLongandComplicatedHistory当前11页，总共93页。不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分29个基因组其中至少17个已命名：

①鲍曼不动杆菌（Abaumanii）②醋酸钙不动杆菌（Acalcoacelicus）③溶血性不动杆菌（Ahaemolyticus）④约翰逊不动杆菌（Ajohnonii）⑤洛菲不动杆菌（Alwoffii）⑥琼氏不动杆菌（Ajunii）⑦耐放射性不动杆菌（Aradioresistens）当前12页，总共93页。

鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU表型十分接近，所以把它们统称为鲍曼复合醋酸钙不动杆菌。

临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。

鉴定鲍曼不动杆菌：16sRNA,23sRNA,51-like-OXA

当前13页，总共93页。AmplifiedFragmentLengthPolymorphism(AFLP)GenotypicmethodsforAcinetobacterspeciesidentificationAmplified16SribosomalDNA(rDNA)restrictionanalysis(ARDRA)NatRevMicrobiol2007;5:939-51.当前14页，总共93页。CurrentTaxonomySpecieswithvalidnamesGenomicspeciesCulturedmainlyfromA.calcoaceticus1SoilA.baumannii2Human,animalsA.haemolyticus4HumanA.junii5HumanA.johnsonii7Human,animalsA.lwoffii8/9Human,animalsA.radioresistens12Human,soil,cottonA.ursingiiHumanA.schindleriHumanA.parvusHuman,animalsA.baylyiSoilA.bouvetiiActivatedsludgeA.towneriActivatedsludgeA.tandoiActivatedsludgeA.grimontiiActivatedsludgeA.tjernbergiaeActivatedsludgeA.gerneriActivatedsludgeA.beijerinckiiHuman,animals,soil,waterA.gyllenbergiiHumanA.venetianusSeawaterhttp://users.ugent.be/~mvaneech/ARDRA/Acinetobacter.htmlFebruary2009

当前15页，总共93页。CurrentTaxonomyGenomicspeciesCulturedmainlyfrom3Human,soil,vegetables6Human10Human,soil,vegetables11Human,animals13BJ/14TUHuman14BJHuman15BJHuman16Human,

vegetables17Human,soil13TUHuman15TUHumanPutativespecieswithprovisionaldesignationshttp://users.ugent.be/~mvaneech/ARDRA/Acinetobacter.htmlFebruary2009

当前16页，总共93页。Thecolonizationofhumanskinandmucous

membraneswithAcinetobacterspeciesA.lwoffii58%A.johnsonii20%A.junii10%AG36%AB3%Other3%AB0.5%A.lwoffii61%15BJ

20%A.radioresistens8%AG35%Other13.5%EurJClinMicrobiolInfectDis1999;18:179-83

JClinMicrobiol1997;35:2819-25.当前17页，总共93页。EarlyreportsofAcinetobacterinfectionVietnamWar1965KoreanWar1951JAMA1972;219:1044-7.ClinInfectDis2006;43:383-4.NEnglJMed2008;358:1271-81.当前18页，总共93页。AcinetobacterInfections:1987–1996YearlyincidencedensityofAcinetobacterinfectionsIncidencedensityofAcinetobacterinfections,byregionClinInfectDis1999;29:1133-7.当前19页，总共93页。TheIraqibacter

(2002-)当前20页，总共93页。鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药物的耐药率ClinInfectDis2005:41:848-854当前21页，总共93页。Percentageofbacterialisolatesassociatedwithnosocomialinfection(NNIS)In1975In2003ClinInfectDis2005;41:848-54.当前22页，总共93页。IncidenceofPathogensIsolatedfromPatients

Hospitalizedwith

Pneumonia

Acinetobacterspp.ranksfifth.ClinInfectDis2010;51Suppl1:S81-7.SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2003-2008)当前23页，总共93页。TheclinicalimpactofhospitalacquiredAcinetobacterinfectionisvariableStudyInfectionLongerICUstayLongerventilatordependenceHigherMortalityreferenceRetrospectivematchedcohortstudyNosocomialbacteremiaYesYesNoIntensiveCareMed2003;29:471–5Retrospectivematchedcase-controlstudyVAPYesYesYesCritCareMed2003;31:2478-82SystematicreviewVAPandbacteremiaYes-YesCritCare.2006;10(2):R48.

RetrospectivematchedcohortstudyTraumapatientsYes-NoCritCareMed2010;38:2133-38当前24页，总共93页。当前25页，总共93页。Acinetobacteras

NosocomialPathogenMostlyinICU:mechanicalventilation,catheterVentilator-associatedpneumoniaSkinandsoft-tissueinfectionsWoundinfectionsUrinarytractinfectionsSecondarymeningitisBlood-streaminfections当前26页，总共93页。94-04年NPRS监测不动杆菌占革兰阴性菌比例当前27页，总共93页。05-09年CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例当前28页，总共93页。1994-2004年鲍曼不动杆菌的敏感率

(1874株)敏感率(%)年份当前29页，总共93页。不动杆菌耐药性（CHINET数据）%year当前30页，总共93页。2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)

细菌的耐药率（%）(CHINET数据）当前31页，总共93页。SAMTZPMNOCPSCOLSXTGENCTXCAZIPMMENAMKATMCIPPIPFEP

当前32页，总共93页。1999年-2008年MYSTIC项目收集A.baumannii耐药趋势P.R.Rhomberg,R.N.Jones/DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease65(2009)414–426当前33页，总共93页。FactorsleadingtotheemergenceandtransmissionofMDRABLisaL,etal.CID2008,46:1254-1263.当前34页，总共93页。MDR-AB全球流行从西班牙到挪威，出现了令人担忧的多重耐药鲍曼不动杆菌“入侵”现象在驻阿富汗和伊拉克美军和英军的外伤士兵中流行，造成严重的公共卫生问题当前35页，总共93页。伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行当前36页，总共93页。3个克隆在英国全国广泛流行当前37页，总共93页。6个主要克隆在6省市19家医院播散(342株）当前38页，总共93页。Clonalspreadbetweendifferentcities6Pulse-clonespreadin19hospitalsofChinaMainland当前39页，总共93页。3个主要克隆在我国分布广泛18of19hospitals254of342isolates(74.3%)当前40页，总共93页。MultilocusSequenceTypingPCR扩增管家基因内部长约450bp的片段DNAPCR产物双向测序与数据库中已有序列Blast，确定每个管家基因的等位基因号根据一组等位基因号的组合，确定该菌株的序列型（Sequencetype，ST）细菌群体结构分析进化研究分子流行病学研究当前41页，总共93页。22A(1-3-3-2-2-28-3)22B(1-3-3-2-2-11-3)(1-3-3-2-2-7-3)(1-4-3-2-2-3-3)(1-3-3-2-2-3-3)(1-12-3-2-2-3-3)(1-3-3-2-2-3-1)(1-4-3-2-2-7-3)(1-3-15-2-2-7-3)(1-12-3-2-2-7-3)Diagramofclonecomplex22definedbyeBURSTST6：欧洲克隆Ⅱ，多重耐药株，在比利时、法国、德国、希腊、波兰、葡萄牙、西班牙、捷克及土耳其流行。ST4、ST53：意大利，多重耐药株ST33：葡萄牙，产OXA-40菌株ST22：截至2009年，已有中国、中国香港、韩国、意大利报道ST22型鲍曼不动杆菌/abaumannii/当前42页，总共93页。CC22和欧洲克隆II具有同源相似性EUIIMDRABItalyCRABPortugalJAntimicrobChemother,2010;65(4):644-650当前43页，总共93页。WorldwidespreadofMDRABCC92(CC22)当前44页，总共93页。InfectControlHospEpidemiol2010;31(5):528-531美国医护安全监测网（NHSN）：多重耐药G-菌致病因素当前45页，总共93页。Reservoirs,Sources,andTransmissionPatternsforAcinetobacterinHealthCareFacilitiesNEJM2008,358:1271-81当前46页，总共93页。Measuresaimingtocontrolpatient-to-patientcross-transmission

LancetInfectDis2008;8:751-62.当前47页，总共93页。鲍曼不动杆菌耐药机制L.SilviaMunoz-Price&RobertA.Weinstein.NEnglJMed.2008;358:1271-81.当前48页，总共93页。多重耐药鲍曼不动杆菌OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和过度表达AdeABC系统beta-内酰胺酶ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰酶喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：PBP2氨基糖苷类：16SrRNA甲基化酶酶膜外排泵靶位点当前49页，总共93页。醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单胞菌低2-7倍；碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3％；鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性细胞膜天然的低通透性当前50页，总共93页。OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）AntonY.Peleg,etal.CMR.2008,21:538–582.当前51页，总共93页。鲍曼不动杆菌A类酶640株鲍曼SHV20株其中SHV-127株TEM-1276株PER-1121株CTX-M-142株CTX-M-242株VEB-31株CTX-M-31株当前52页，总共93页。OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶ZhouH,etal.JCM.2007,45:4054-4057当前53页，总共93页。ZP6(CC22)blaOXA-23周围结构Tn2009定位于染色体pilinFimApilinFimAChaperonePapDporinPapCpilinFimAA.baumaniiACICUCAAAAAATTISAba1CAAAAAATTISAba1OXA-23ATPaseDEADChaperonePapD当前54页，总共93页。OXA型碳青霉烯酶的作用合理的3个解释：ISAba1提供的强启动子介导的高表达CHDLs位于细菌胞浆时活性最高CHDLs复合体活性比单体活性明显高，细菌胞内发挥作用的主要为酶的复合体，而复合体在体外不稳定CHDLs体外对碳青霉烯类抗生素的分解能力是MBLs的100－1000分之一Walther-Rasmussenetal.JAC

2006;57:373-83BrownSetal.JAC2006;57:1-3当前55页，总共93页。16SrRNA甲基化酶4,6-disubstitutedDOS，includingalmostallclinicalusedaminoglycoside

一旦产酶,MIC＞1024mg/LGeorgeM.etal.CID,2007,45:88-94当前56页，总共93页。armA

sowidelyinChina

17of19hospitals在我国鲍曼不动杆菌，特别是CRAB中广泛分布当前57页，总共93页。qnrA阿及利亚鲍曼不动杆菌中发现qnrA基因其他质粒介导喹诺酮耐药基因尚未在不动杆菌中报道(qepA,aac(6’)-ib-cr)?TouatiA.etal.DMID,2008,60:287-90环丙沙星gyrA、parC位点突变是主因当前58页，总共93页。鲍曼不动杆菌比较基因组学A.baumanniiSDF:fullsusceptibilityA.baumanniiAYE:MDRABEuropeancloneⅠAbaRⅠ86-Kb45个耐药基因同源相似区域20-Kb无耐药基因PLoSGenet2006;2:e7ATPaseORF可能的整合热点区域当前59页，总共93页。不动杆菌的致病机制不动杆菌感染的致病机制不甚清楚，毒力因子不多尚未发现不动杆菌能分泌毒素或细胞溶解素通过鲍曼与环境分离的A.baylyi比较基因组学研究发现菌毛、群体感应系统、IV分泌系统、铁摄取和代谢、脂多糖等构成了鲍曼的毒力组IJAA.35(2010)219–226当前60页，总共93页。RNoSHowtotreatinfectionscausedbyMDR、PDR、XDR

A.baumanniiSulbactamcombinationsColistintigecycline当前61页，总共93页。β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外:Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌(BindingtoPBP2)Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋体当前62页，总共93页。非发酵菌铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮当前63页，总共93页。F.D.Wangetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents23(2004)590–595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究当前64页，总共93页。被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布当前65页，总共93页。TimeAboveMICPredictsβ-lactamEfficacyBacteriostaticandbactericidalactivityofβ-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%time>MICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins11.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.%Time>MICStatic(%)Bactericidal*(%)Cephalosporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems2040*3logreductionincolony-formingunits.MIC=minimuminhibitoryconcentration当前66页，总共93页。如果CRAB治疗选舒普深你认为舒普深的量应该是多少？

A：3.0Q12H（舒巴坦1.0Q12H）

B：3.0Q8H（舒巴坦1.0Q8H）

C：3.0Q6H（舒巴坦1.0Q6H）

D：3.0Q4H（舒巴坦1.0Q4H）当前67页，总共93页。PK/PD参数模拟(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用当前68页，总共93页。CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率.国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.当前69页，总共93页。High-doseampicillin-sulbactamforMDRABVAPScandJInfectDis2007:39:38-43.0.7850.3030.5800.5680.936pvalue当前70页，总共93页。术后第二周患者，女性，于2010-5-11在行桥小脑角肿瘤切除术。术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持续引流。术后体温一直正常。2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显。舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%鲍曼当前71页，总共93页。脑脊液常规、生化及培养日期WBC个/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培养5.20200097.5187352121醋酸钙鲍曼不动杆菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培养阳性当前72页，总共93页。脑脊液培养结果当前73页，总共93页。OriginPaenibacillus(Bacillus)polymyxaPolymyxinA、C、DAerosporinPolymyxinBPolymyxinsColistinPolymyxinE当前74页，总共93页。AntimicrobialactionDiagramdepictingputativeantimicrobialactionofPMBonGram-negativebacterialoutermembrane.Polymyxins+Mg+Ca+displaceLPS–electrostatichydrophobicbindingself-promoteduptakemechanismJ.Med.Chem.2010,53,1898–1916当前75页，总共93页。SpectrumofActivitypolymyxinBandcolistin:

Escherichiacoli,Klebsiellaspp.,Enterobacterspp.,Pseudomonasaeruginosa,Acinetobacterspp.,

Salmonellaspp.,Shigellaspp.,Pasteurellaspp.,Haemophilusspp.ToxicityActivity当前76页，总共93页。JianLi,RogerLNation,JohnDTurnidge,etal.LancetInfectDis2006;6:589–601当前77页，总共93页。Colistin

GoodoutcometoMDRABinfection，including:bacteremia、pneumonia、urinarytractinfection、woundinfection、meningitisOnly10.8％CRABwereresistanttocolistininChinaMainland当前78页，总共93页。PopulationanalysisprofilesofA.baumanniiBoththereferencestrainandtheclinicalisolatehadanMICof1.0μg/ml.ResistantsubpopulationsANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2006,p.2946–2950当前79页，总共93页。Acase:PDRABmeningitis

cefoperazone/sulbactam35dPolymyxinE当前80页，总共93页。InvitroactivityoftigecyclineagainstAcinetobacterspp.(2004-2008)RegionAntimicrobialMIC50(μg/L)MIC90(μg/L)Range(μg/L)Asia/PacificrimTigecycline0.2520.03-8EuropeanTigecycline0.251≤0.008-4LatinAmericaTigecycline0.520.015-8MiddleEastTigecycline140.03-4NorthAmericaTigecycline0.251≤0.008-8GlobalTigecycline0.251≤0.008-8DiagnMicrobiolInfectDis2010;68:73-9.当前81页，总共93页。TigecyclineSusceptibilityTestinginIsolatesofAcinetobactefromaU.S.MilitaryHospital

AntimicrobAgentsChemother2009;53:2693-5.当前82页，总共93页。PreventingAcinetobacterTransmissionintheICU

GeneralMeasuresHandhygieneUseofalcohol-basedhandsanitizersContactprecautionsGowns/glovesDedicatenon-criticaldevicestopatientroom EnvironmentaldecontaminationPrudentuseofantibioticsAvoidanceoftransferofpatients