SBRT放射生物学研究进展（武汉2015.8.22）上传2015.8.10

肿瘤大分割放疗的生物学效应研究进展卢铀四川大学华西医院肿瘤中心（武汉，2015.8.22）1主要讨论SBRT与BED——对肿瘤细胞Gy/f是关键？SBRT生物效应——对肿瘤微环境效应？2物理因素4R？示意图：SBRT与CFRT3分次放疗时正常组织与肿瘤组织存活率放疗次数正常组织肿瘤组织CFRTHFRT损伤修复再充氧新的生物效应？BED？CFRT——TumorHFRT——Tumor两个LQ模型计算结果4线性二次方程（LQ）：（1）BED计算SBRT——

高估了细胞杀伤效应Gy/fxf：在相同临床条件下，真实的放疗预期效应：24Gy/1次≈48Gy/24次（46Gy/23f-56Gy/28f）5*YamadaY,Int.J.RadiatOncolBiol.Phys,2008GuerreroM.PhysMedBiol2004Brown.JM.Int.J.RadiatOncolBiol.Phys.2008RT方式Gy/fxfBED(Gy)SBRT24x1*81.6CFRT2

x3481.6BED(Gy)Gy/fxf40.865.324x1≈572x24例如：早期外周型NSCLCBED：线性LQ模型计算单次高剂量照射细胞杀灭效率，存在高估20%-50%的合理假设，事实上，24Gy/fx1=BED=2Gy/fx23-28（2）BED计算SBRT——

忽略了肿瘤乏氧效应6WoutersBG,BrownJM.RadiatRes,1997,147:54120%乏氧细胞群肿瘤组织RT方式Gy/fxf生存分数(SF)再充氧SBRT20x110-3–CFRT2

x3010-6+按生存曲线的标准参数生存分数(SF)等效剂量(Gy)10-640(x1f)10-660这意味着合理的解释临床因素更复杂——除BED外，存在别的因素或机制在发挥效应？7临床数据：肿瘤控制率(CTP)与BEDI期不能手术的NSCLC根治性放疗，肿瘤控制率（CTP）与BED相关性？SBRT（26项）:1640例;3D-CRT（16项）:1056例TCP50%，BED=61GyTCP≥90%，BED≥159Gy结论：BED达159Gy，SBRT剂量方案是53Gy/3f，18Gy/f.8MehtaN.PracticalRadiatOncol2012;2:288认为局控疗效的提高，源自于剂量（BED）的提高2y-LCR与校正BED呈正相关9sBED

(校正)=BED(/=10)–10xTd(肿瘤直径)NitinOhri,etal.JROBP.2012

=0.847,p=.008sBED90Gy2y-LCR95%Editorial:DoseEscalation,Not“NewBiology,”10Brown.JM.IntJRadiatOncolBiolPhys,2013,85:1159TCPv.s.BEDforstageInon-smallcelllungcancer.图A，2y局部控制率的比较：SBRT与3D-CRT（源自Mehtaetal报道数据

）图B，平均TCP预测与SBRT和3D-CRT（对Mehtaetal报道数据的早期研究校正调整后）MartinBrown教授，Stanford大学医学院AB结论与观点：SBRT获得的较高TCPs，完全是因为给予了更高的肿瘤BED。就NSCLC而言,没有必要探究“newbiology”去解释更高的肿瘤控制主要讨论SBRT与BED——对肿瘤细胞Gy/f是关键？SBRT生物效应——对肿瘤微环境效应？11肿瘤间质细胞的相关生物学变化关于大分割放疗（HFRT）的肿瘤基质研究中，重点是：血管内皮细胞免疫细胞12HFRT对肿瘤血管内皮细胞效应13早期研究，放疗导致肿瘤局部血管塌陷，推断血管内皮细胞参与调节肿瘤对射线的敏感性。近期研究，单次大剂量16Gy照后，肿瘤血流灌注降低了40%-50%。也观察到20Gy/1f、5Gy/fx4f、2.5Gy/fx8f照射后，各组血流灌注先增加后降低推测射线可能导致肿瘤组织的血管内皮损伤，从而影响瘤灶的灌注。射线导致肿瘤血管内皮的损伤具有剂量依赖性。Jain,NEJM,2009

Emamietal,Radiology,1981KimHI,RadiatRes,1993肿瘤组织微血管：异常的内皮细胞异常的周细胞HFRT对内皮细胞凋亡效应HFRT对肿瘤血管内皮细胞的直接凋亡效应？内皮细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡的关系？14Garcia-BarrosM,Science.2003;300:1155研究假设：肿瘤放疗效应不尽取决于肿瘤细胞表型，而且决定于微血管的敏感性基因敲除小鼠(Asmas-/-

或Bax-/-)野生型小鼠纤维肉瘤MCA/129黑色素瘤B1620Gy/1f基因敲除Asmas-/-小鼠，其血管内皮细胞具有抗拒凋亡的表型基因敲除Bax-/-小鼠，其表型为显著的降低了微血管内皮细胞凋亡，荷瘤生长较在野生型小鼠快200%-400%实验结果15放疗对血管内皮细胞的生物效应

结论：16Garcia-BarrosM,Science.2003;300:1155只有当单次照射剂量≥8Gy时，内皮细胞才发生凋亡。肿瘤血管内皮细胞可以调节肿瘤细胞对射线的敏感性，且这种调节作用具有剂量依赖性。单次大剂量照射抗肿瘤效应包括：直接杀灭效应——肿瘤细胞继发杀灭效应——肿瘤微血管内皮细胞的快速消亡当相同BED下：SBRT与CFRT比较17微血管密度(CD31)LanJetal,RadiatRes,2013,179:458乏氧(Pimonidazole)血管内皮细胞(CD31+)SBRT明显抑制肿瘤生长HFRT减少了血管内皮细胞数和微血管密度，降低内源性乏氧。结果：肿瘤微血管形态与功能变化18照射后15天，共聚焦显微镜下肿瘤微血管形态变化：Ec：内皮细胞（CD31，绿色）Pc：周细胞（a-SMA，红色）照射后15天的微血管形态和功能变化：内皮细胞（CD31，红色），周细胞（a-SMA，绿色）微环境血流灌注（Hoechst33342，蓝色

）LanJetal,RadiatRes,2013,179:458结论SBRT后期改善了乏氧，增加了覆盖微血管周细胞数，改善了血流灌注提示：SBRT能正常化肿瘤微血管19Hypoxia↓,Permeability↓,Perfusion↑,Responsetoradiation↑LanJetal,RadiatRes,2013,179:45820肿瘤间质细胞的相关生物学变化关于HFRT的肿瘤基质研究中，重点是：血管内皮细胞免疫细胞淋巴细胞缺陷的B6/Rag-/-荷瘤小鼠和野生型小鼠接种黑色素瘤B1620Gy/1f或20Gy/5Gy/4f21HFRT对肿瘤微环境免疫细胞影响静脉注射抗CD8+T细胞的抗体淋巴细胞缺陷B6/Rag-/-小鼠野生型小鼠6周后从尾静脉注射CD8+T细胞YoujinLee,BLOOD,2009结果与结论22分割照射（如CFRT）对浸润肿瘤局部的免疫细胞可造成持续性杀伤，抑制了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效应。YoujinLee,BLOOD,2009单次大剂量射线照射后引起肿瘤微环境炎症反应激活特异性免疫细胞临床数据提示

NSCLC：SBRTv.s.SBRT+CT23YongshunChen,etal.Radiother&Oncol,2008,8