第二章药物代谢动力学课件

第二章药物代谢动力学第一节药物的跨膜转运

生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。脂溶性大、极性小的药物较易通过。一、被动转运

是指药物依赖于生物膜两侧的浓度差，由浓度高一侧向浓度低一侧的跨膜转运。大多数药物的转运方式属于被动转运。特点：（1）顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载体（易化扩散除外）（4）无饱和限速及竞争性抑制现象（一）简单扩散

脂溶性药物可溶于细胞膜的脂质而透过细胞膜。扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还及药物的性质有关。分子量小、脂溶性大、极性小的药物易于通过生物膜。影响跨膜转运的药物的理化性质：分子量溶解性解离度离子障：大多数药物都呈弱酸性或弱碱性，在溶液中以非解离型（分子型）和解离型（离子型）两种形式存在。通常只有非解离的部分才能以简单扩散方式通过生物膜，而解离部分被限制在膜的一侧。

PKa（三）滤过

指直径小于膜孔的水溶性小分子物质借助膜两侧的流体静压和渗透压差等外力，通过膜孔的转运。二、主动转运

药物借助细胞膜上的特殊载体，从浓度低一侧向浓度高一侧的跨膜转运。

特点：①逆浓度差转运②耗能③需要特异性载体④有饱和和竞争抑制现象三、膜动转运

大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运，包括胞饮、胞吐。第二节药物的体内过程及其影响因素一、吸收

药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。（一）口服给药常用而安全，但有首关消除。

首关消除：药物在胃肠道吸收时，首次经胃肠道或肝脏的酶代谢灭活而使进入体循环的药量减少的现象。（二）舌下给药可经舌下静脉迅速吸收，无首关消除现象。例：硝酸甘油舌下含服治疗心绞痛。（三）直肠给药

可避开一般的胃肠道反应，但不能完全避免首过消除（直肠上中下静脉）。例：栓剂。（四）注射给药肌内注射：吸收较快，无首关消除，药量较准。皮下注射：吸收均匀而慢，吸收率可调。静脉注射：药物直接进入血液，无吸收过程，起效最快。

（五）经皮给药脂溶性较高的药物可通过完整的皮肤角质层被吸收，水溶性药物吸收较差，加入透皮剂如氮酮，吸收速度会加快。（六）吸入给药

经肺泡吸收，肺泡吸收面积大，血流丰富，肺泡壁较薄，易通过毛细血管内皮进入血液循环，故吸收也较快。例：糖皮质激素、异丙肾上腺素气雾剂治疗支气管哮喘。二、分布药物吸收后随血液循环转运到机体各组织器官的过程。药物+血浆蛋白复合物无活性、结合型、难进入组织影响药物分布的因素：（一）与血浆蛋白结合率

特点：①非特异性②可逆性③分子量变大、暂时失活④饱和性及竞争性

（阿司匹林、华法林）（二）体液PH值细胞内PH（7.0）略低于细胞外（7.4），弱酸性药物在细胞外解离多，细胞内解离少，不易从胞外进入胞内，这也是有些抗菌药不能杀灭细胞内致病菌的原因。如弱酸性药物苯巴比妥中毒时，可碱化尿液，加速其排泄。（三）器官血流量血流量大的器官：心、肝、脑、肺、肾血流量小的器官：肌肉、皮肤、脂肪（四）组织亲和力药物对某些组织有特殊的亲和力，使药物在该组织中的浓度明显增高。

例：碘

1万倍，I131用于甲亢；氯喹

700倍，阿米巴肝病。（五）特殊屏障血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的三种隔膜的总称。这些膜的细胞间联结比较紧密，且比一般的毛细血管多一层胶质细胞，因此使药物不易穿透而形成保护大脑的生理屏障。分子量小、解离度低、脂溶性高的易透过。如磺胺嘧啶是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药。胎盘屏障：是由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障，它的穿透性和一般生物膜无明显区别，应注意某些药物进入胎儿循环可能引起中毒或致畸的危险。眼屏障：采用全身给药法治疗眼病，很难在眼内达到有效治疗浓度，可采用结膜下注射或球后注射给药的方法，既可提高眼内药物浓度，又可避免全身不良反应。三、生物转化

药物的生物转化又称药物代谢，代谢酶简称药酶。药物生物转化指进入机体的药物在药酶影响下所发生的化学变化，肝脏是药物代谢的主要器官。

药物代谢后其生物活性可有三种变化：①灭活：由活性药物转化为无活性的代谢物；②活化：由无活性或活性低的药物转化为有活性或活性强的药物；③由无毒或毒性小的转化为毒性代谢物。

代谢过程并不等于解毒过程。转化方式Ⅰ相反应：药物

代谢产物Ⅱ相反应：药物或代谢物结合型药物氧化、还原、水解结合葡萄糖醛酸、硫酸某些氨基酸（活性消失或降低，水溶性增加易于排出）转化酶系

非专一性酶

细胞色素P450（CYP）专一性酶

单胺氧化酶（MAO）、COMT、乙酰胆碱酯酶（AchE）药酶的诱导与抑制

包括药物在内的许多化学物质都可改变药酶的活性，影响药物转化的速度，改变药物的消除速率和作用强度。酶促作用：药酶诱导作用，是指使药酶生成增多或活性增强的作用。药酶诱导剂：凡能使药酶生成增多或活性增强的药物。例：苯巴比妥、苯妥英、利福平加速本身及其他药物的代谢酶抑作用：使药酶生成减少或活性减弱的作用。药酶抑制剂：凡能使药酶生成减少或活性减弱的药物。例：氯霉素、异烟肼、别嘌醇、西咪替丁延缓本身及其他药物的代谢四、排泄药物及其代谢物通过排泄器官排出体外的过程。经肾排泄（主要途径）

酸化或碱化尿液可影响药物的排泄速度。

肾小球滤过

肾小管分泌

肾小管重吸收

血液→肾小管

肾小管→血液肾功能尿液PH值水溶性经胆汁排泄一些药物及其代谢物可经肝脏转运自胆汁排泄进入十二指肠，再由粪便排出体外。肝肠循环：从肝细胞经胆汁排入十二指肠的药物，再由肠道吸收入血的过程。如：洋地黄毒苷、地高辛、地西泮等。

结果：药物作用时间延长，半衰期较长

经乳汁排泄有些药物可从乳汁排泄而对乳儿产生不良反应。例：硫脲类药物甲硫氧嘧啶可经乳汁排泄抑制乳儿的甲状腺功能。经其他途经排泄

如呼吸道、唾液、胃肠道等。第三节药动学基本原理及参数一、药动学基本原理（一）药动学模型（略）（二）药时曲线：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。血药浓度mg/l时间残留期持续期药峰时间潜伏期药峰浓度最小中毒浓度最小有效浓度（阈浓度）安全范围转化排泄过程AUC吸收分布过程t1最小有效量：能够使机体产生药物效应的最小剂量。最小中毒量：能够使机体发生中毒的最小剂量。治疗量：介于最小有效量和最小中毒量之间的剂量。（三）消除动力学过程药物消除：指生物转化和排泄的统称。一级动力学消除（恒比消除）：单位时间内消除恒定比例的药物。特点：①t1/2恒定，与剂量或浓度无关。

②单位时间内药物消除量随时间而下降。零级动力学消除（恒量消除）：单位时间内消除恒定数量的药物。例：苯妥英钠、华法林、乙醇等。特点：①t1/2不恒定，剂量↑，t1/2可延长。

②单位时间内药物消除量恒定。二、常用药动学参数生物利用度

药物吸收进入血液循环的程度和速度。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。绝对生物利用度=口服制剂AUC/静注制剂AUC

相对生物利用度=受试制剂AUC/参比制剂AUC｛

表观分布容积（Vd）

药物在体内分布平衡时，体内药量与血药浓度的比值。

是理论值，不是真正的容积。意义：（1）推测药物在体内分布的范围。Vd＜5L,血浆Vd为10～20L，血浆和细胞外液（全身体液）Vd＞40L，全身组织器官Vd＞100L，蓄积于某一器官

（2）反映药物排泄速度：Vd越小，排泄越快稳态血药浓度（Css）连续恒速恒量给药后，当给药速度等于消除速度时，血药浓度将维持在一个基本稳定的水平。每隔一个t1/2等量给药一次，经5个t1/2血浆药物浓度基本达到稳态。给药方式与到达稳态浓度时间的关系

半衰期（halflife，t1/2）