个体化管理血糖

当前1页，总共55页。美国糖尿病达标率上升但仍有提升空间美国健康和营养检查调查（NHANES）HbA1c<7.0%的患者百分比HoergerTJ.etal.,DiabetesCare.2008Jan;31(1):81-86当前2页，总共55页。%HbA1c≥6.5%

92%

74%

89%

77%%HbA1c≥7%

83%

59%

74%

59%

患者例数

7.601234567891011121998200120032006HbA1c(%)6.5%PanCYetal.,currentmedicalresearchandopinion2009Vol2539-45中国糖尿病达标率上升但仍有提升空间当前3页，总共55页。控糖策略需要面对个体差异NathanDM.2009EASDOP.当前4页，总共55页。机遇与挑战—2型糖尿病的个体化策略患者个体差异；致病病因个体化人口学特征病理生理学差异（不同的胰岛素抵抗状态和或分泌缺陷）基因学差异

在个体的胎儿期、成长、成熟和衰老的关键时间窗内，易感等位基因的联合作用和累积变异基因负荷量对环境因素的敏感性是2型糖尿病发病机制中主要决定因素临床上主要按照胰岛素抵抗为主/胰岛素分泌不足为主进行治疗，目前还不能按照个体化的病因进行治疗。NathanDM.2009EASDOP.当前5页，总共55页。目录更好的血糖控制需要个体化策略第一部分个体化治疗第二部分诺和龙在各类适应人群中的应用当前6页，总共55页。

个体化诊疗代表现代医学发展方向现状以治疗为主预测、预防以统一治疗方案为主个体化治疗以临床分型为主分子分型未来A

JiLinongNNDUFeb.2010*个体化医疗:

根据每个病人独特的个体特征提供量体裁衣式的医学诊疗服务当前7页，总共55页。*糖尿病个体化治疗1,2

根据个体患者的病理生理缺陷及临床特征从以下三个方面来设定HbA1c的控制目标。1）患者血糖控制收益2）出现低血糖事件风险3）低血糖事件引发的后果糖尿病目前主要是控制目标的个体化1EldorandRazRevDiabetStud,2009,6(1):6-12)2DelPratoSetal.,IntJClinPract.

2010;64(3):295-304.

当前8页，总共55页。UKPDS35.BMJ,2000;321:405-412UKPDS：HbA1c每降低1％，并发症相对风险降低当前9页，总共55页。ACCORD:HbA1c每增加1%，死亡风险增加20-22%HbA1c每增加1%的风险比（95%CI）未校正校正了基线、研究中心和随机后的因素平均HbA1c1.20(1.09,1.32)P=0.00021.22(1.10,1.36)P=0.0001最近一次HbA1c1.06(0.98,1.15)P=0.151.07(0.98,1.16)P=0.12第一年HbA1c变化1.02(0.94,1.10)P=0.690.96(0.86,1.07)P=0.46TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.

ADA2009OP.当前10页，总共55页。强化治疗增加重度低血糖发生率重度低血糖发生率（%/年）强化组常规组0.01.02.03.04.05.0ACCORDADVANCEVADT2.1%/年0.3%/年2.4%/年TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59DuckworthW.etal.NEnglJMed2009;360(2):129-139.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-72当前11页，总共55页。反复发作的低血糖引起的恶性循环低血糖发作更低的低血糖感知阈值激素的反向调节反应受损症状感知受损低血糖相关的自主神经功能衰竭(Hypoglycemiaassociatedautonomicfailure,HAAF)Davisetal.Diabetes,2009;58:701-709当前12页，总共55页。30004000200010000*第一天和第二天比较p<0.05,**p<0.01†强化治疗前后比较p<0.05强化治疗前强化治疗6个月后健康对照第一天第二天高胰岛素低血糖钳夹(糖尿病患者n=15/健康组n=8)血浆肾上腺素水平(pmol/L)Davisetal.Diabetes,2009;58:701-709†****低血糖发作降低患者再次低血糖的感知和反馈调节当前13页，总共55页。6010040200*第一天和第二天比较p<0.05强化治疗前强化治疗6个月后健康对照第一天第二天血浆胰高糖素水平(ng/L)Davisetal.Diabetes,2009;58:701-709***80低血糖发作降低患者再次低血糖的感知和反馈调节高胰岛素低血糖钳夹(糖尿病患者n=15/健康组n=8)当前14页，总共55页。304020100强化治疗前强化治疗6个月健康对照第一天第二天与基线比，低血糖症状评分变量Davisetal.Diabetes,2009;58:701-709***第一天和第二天比较p<0.05†强化治疗前后比较p<0.05†低血糖发作降低患者再次低血糖的感知和反馈调节高胰岛素低血糖钳夹(糖尿病患者n=15/健康组n=8)当前15页，总共55页。低血糖是预测心血管死亡首要因素（VADT）低血糖HbA1cHDL年龄既往事件0246810124.042(1.449,11.276)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)风险比（可信限）P值0.010.020.01<0.01<0.01DuckworthWCetal.ADA,OP.June2008.当前16页，总共55页。低血糖导致死亡－可能的机制高风险人群中心脏复极异常引起的心律失常(IHD,心脏自主神经病变),低血糖时糖尿病患者的QT间期延长5.0mM2.5mMQTc,基线校正的QT间期;HR,心率QTc610msHR61bpmQTc456msHR66bpmABMarquesetal.DiabetMed1997;14:648–54当前17页，总共55页。低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<

280260-<

270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-1027Circulation2008;117:1018-1027n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L——心肌梗死~血糖的“J”形相关性当前18页，总共55页。血糖控制与心衰死亡率关系Aguilaretal.JACC2009,28:422–8当前19页，总共55页。Posthocsubgroup分析强化治疗效果与糖尿病病程的关系<15年心血管事件风险下降（IC组主要心血管事件下降40%）16-20年无明显收益>20年心血管事件风险增加（IC组增加2倍）DuckworthW.,etal.,VADTupdate,69ADA.OP2009.2009ADAVADT当前20页，总共55页。2009ADAACCORDPosthocsubgroup：强化治疗增加具有以下基线特征的患者的死亡率

HbA1c>8.5%

神经病变史阿司匹林服用史Calles-EscandonJEffectofintensivecomparedwithstandardglycemiatreatmentstrategiesonmortalitybybaselinesubgroupcharacteristics:TheACCORDTrial.ADA2009.OP.当前21页，总共55页。ACCORD,ADVANCE和VADT研究亚组分析从强化降糖治疗中受益最多的患者具备以下特征:较低的基线HbA1c较短的糖尿病病程无心血管疾病对于大部分新诊断患者而言，强化降糖治疗应尽早开始当前22页，总共55页。个体化治疗的循证医学依据强化治疗降低微血管病变发生风险。降低大血管病变发生风险?新诊断，病程短强化降糖治疗确实可能带来长期的心血管受益年龄大，病程长，合并症多患者进一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益处并不明显（ADVANCE、VADT）甚至有害（ACCORD)。与常规治疗相比，强化治疗增加具有以下基线特征的患者的死亡率：

A1C>8.5%/神经病变史/阿司匹林服用史。个体化治疗Calles-EscandonJEffectofintensivecomparedwithstandardglycemiatreatmentstrategiesonmortalitybybaselinesubgroupcharacteristics:TheACCORDTrial.ADA2009.OP.当前23页，总共55页。控制目标的个体化设定*2009年/2010年ADA临床指南StandardsofMedicalCareinDiabetes—2009.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1,S13-S61StandardsofMedicalCareinDiabetes—2010.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1.S11-S61

当前24页，总共55页。1更严格的血糖控制适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心病控制目标;A1C<7%,如果无明显低血糖发生，可以控制更低2更宽松的血糖控制适应人群：严重低血糖发生史；可预见的生存期有限的；严重的微血管或大血管并发症；合并多种疾病；糖尿病病程长控制目标：比A1C<7%要宽松的血糖控制目标个体化治疗3特殊人群的血糖控制StandardsofMedicalCareinDiabetes—2009.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1,S13-S61StandardsofMedicalCareinDiabetes—2010.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1.S11-S61当前25页，总共55页。儿童患者出现低血糖的危害大脑组织发育的负面影响非常严重，有重度低血糖发生的儿童糖尿病患儿中，80%会出现永久性脑电生理异常对低血糖的感知能力差，患儿对>40%的低血糖感知不到，患儿父母对患儿>50%的低血糖感知不到赵璐杰等.国外医学妇幼保健分册.2005;16:219-221.LindaGonder-Frederick,etal.PEDIATRICS.2008;121:e489-e495当前26页，总共55页。儿童和青少年糖尿病血糖控制目标当前27页，总共55页。妊娠糖尿病的控制目标（ADA2010）StandardsofMedicalCareinDiabetes—2010.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1.S11-S61当前28页，总共55页。院内血糖控制目标ADA2010重症患者（不分内外科），血糖控制目标为7.8-10mmol/L，而不是以往7.8mmol/L，或接近正常的6.1mmol/L以下非危重高血糖患者推荐餐前7.8mmol/L，随机血糖10mmol/L以下StandardsofMedicalCareinDiabetes—2010.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1.S11-S61当前29页，总共55页。目录第一部分第二部分诺和龙在各类适应人群中的应用新诊断患者肾功能不全患者老年人群当前30页，总共55页。我国T2DM患者的平均BMI在24kg/m2左右，白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30kg/m2。中国新诊断T2DM患者以胰岛素分泌不足为主。中国新诊断2型糖尿病患者88%以餐后血糖升高为主

中国2型糖尿病防治指南（2007）中国胰岛素分泌研究组中华内分泌代谢杂志

2008年24卷3期中国新诊断T2DM患者特点当前31页，总共55页。100200300正常A1C5%血浆葡萄糖(mg/dL)0800120018000800TimeofDay仅纠正基础血糖:A1C7%治疗前:A1C9%基础+餐时:A1C6%仅纠正基础高血糖，并不降低餐后血糖增幅餐后血糖MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.当前32页，总共55页。控制餐后血糖比控制餐前血糖更有效降低A1CdeVecianaetalNEJMNov1995;333:1237-4166名妊娠

30周或者之前的妇女分别检测餐前或餐后一小时血糖，监测24-28周当前33页，总共55页。DECODA研究(n=6,817)Diabetologia2004;47:385–94.空腹血糖(mmol/L)

经2小时血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5<6.16.1–6.9≥7.0p=0.83心血管死亡多变量风险率2小时血糖(mmol/L)

经空腹血糖校正<7.87.8–11.0≥11.1p<0.001心血管死亡风险与餐后高血糖相关当前34页，总共55页。控制餐后比控制空腹减少更多的心血管危险因子EspositoKetal.Circulation2004;110:214–219.PPGmmol/LFPGmmol/LA1C%CIMTmm*100IL-6pg/mLCRPmg/LP<0.001P<0.001P=0.13P<0.02P<0.02P<0.04-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50repaglinideglyburideCIMT=carotidintima-mediathicknessCVD=cardiovasculardiseaseFPG=fastingplasmaglucoseIL-6=interleukin-6CRP=C-reactiveproteinChangefrombaseline随机双盲175例新诊断的T2DM患者观察12个月当前35页，总共55页。IDF-2007年餐后血糖控制指南餐后高血糖是否有害？餐后高血糖是大血管病变独立危险因素。餐后高血糖的治疗是否有益？针对餐后血糖的药物可以减少心血管事件针对餐后及空腹血糖对于最佳血糖控制是一项重要措施。控制餐后血糖的推荐用药瑞格列奈，那格列奈，α-葡萄糖苷酶抑制剂当前36页，总共55页。IDF推荐降餐后药物降糖能力比较

--严格降糖方案应选择降糖能力强的药物JohansenOE,AmJCardiovascDrugs.2007;7(5):319-35.VandeLaarFA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;18;(2):CD003639BlickléJF.DiabetesMetab2006;32:113-1201.5-2.00.5-1.0诺和龙

那格列奈

阿卡波糖

0.81.8-3.9NANA3.7-FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)HbA1c(%)当前37页，总共55页。新诊断患者控制方案小结新诊断或病程较短且无严重冠心病的患者应严格控制血糖1。控制餐后血糖对血糖达标贡献大，并有更多的心血管收益2。诺和龙既能降空腹（）又能降餐后（）(4-9)

。诺和龙降HbA1c达1.5-2.0%。诺和龙是新诊断患者实现血糖严格控制的有效手段。1.StandardsofMedicalCareinDiabetes—2009.ADA.DIABETESCARE,VOLUME32,SUPPLEMENT1,JANUARY2009.2.MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,2007，3.DiabeticMedicine,2008，25,1151–1156．4.BuseJEASD2009.OP.5.NathanDM,etal.DiabetesCare2007;30:753-759.6.NathanDM,etal.DiabetesCare.2006;29:1963-1972.7.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32:193-203.8.DiabetesCare2008;31:S12-S54.当前38页，总共55页。慢性肾病与糖尿病均可增加低血糖发生率MoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol2009;4:1121–1127.血糖<50mg/dl50<血糖<60mg/dl60≤血糖<70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相对风险比所有P<0.0001n=243,222

慢性肾病CKD:GFR<60ml/minper1.73m2低血糖：<70mg/dl当前39页，总共55页。尿蛋白:肌苷>300：HR1.74(95%CI:1.37-2.21)非洲裔美国人：HR1.43(95%CI:1.20-1.71)女性：HR1.21(95%CI:1.02-1.43)年龄增加1岁：HR1.03(95%CI:1.02,1.05)BMI>30:HR0.65(95%CI:0.50-0.85)肾脏功能减退可导致严重低血糖的发生当前40页，总共55页。结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用诺和龙不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异，在极重度损害的患者中因既往用药后低血糖较多，而换用瑞格列奈后低血糖反而减少）诺和龙具有卓越的肾安全性HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-8913个国家/32个中心/281名2型糖尿病患者低血糖发生率%当前41页，总共55页。诺和龙®治疗不影响肾移植后患者的肾功能诺和龙®治疗前后血肌酐水平没有显著变化免疫抑制剂（环孢素A、他克莫司）血药浓度无显著变化肾移植后新发DM患者使用诺和龙可显著降低HbA1c诺和龙可用于肾移植后新发糖尿病患者TurkT.etal.AmJournalofTransplantation2006;6(4):842–846.当前42页，总共55页。合并慢性肾病患者的血糖控制方案小结对病程较长、已发生明显微血管或大血管并发症、并存多种疾病的患者，在控制血糖的同时要尽量减少严重低血糖的发生1。诺和龙有效全面降糖的同时，具有良好的肾脏安全性肾功能损害的患者首选胰岛素，或选用肾脏安全性高的药物-诺和龙2

。诺和龙经FDA、EMEA、SFDA批准去除了肾脏方面禁忌症3。轻，中度肾功能不全患者，剂量无需调整。重度肾功能不全患者起始剂量0.5mg/每餐前3

。1.StandardsofMedicalCareinDiabetes—2009.ADA.DIABETESCARE,VOLUME32,SUPPLEMENT1,JANUARY2009.2.HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-8913.参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书当前43页，总共55页。老年患者更易发生严重低血糖3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）年轻患者感知低血糖症状严重低血糖老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.老年患者0.0±0.20.8±0.1P<0.007当前44页，总共55页。美国老年学会和退伍军人事务部

对老年糖尿病患者血糖控制目标的建议HornickT,etal.CleveClinJMed.2008;75:70-8.当前45页，总共55页。

不同年龄组人群尚余的预期寿命比较NationalVitalStatisticsReport.Dec.131999;47:284035302520151050尚余的预期寿命 40–45 46–50 51–55 56–60 61–65 66–70 71–75 76–80 81–85 86–90年龄(岁)65岁为18年75岁为11年当前46页，总共55页。老年2型糖尿病患者以I(早)相缺失为主MeneillyGS.DiabetesCare.1996,19:1320-5020406080100120分钟分钟胰岛素（pmol/l）500400300200100500400300200100020406080100120瘦正常瘦2型糖尿病胖正常胖2型糖尿病健康老年人(15瘦/10胖)和老年T2DM患者(10瘦/23胖)，平均年龄〉70岁，高糖钳夹研究当前47页，总共55页。老年糖尿病患者餐后血糖升高多见JiaWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286患病率(%)3.30246810空腹血糖及餐后血糖均高单纯餐后高血糖单纯空腹高血糖20-2930-3940-4950-5960-6970-2hPGFPG&2hPG当前48页，总共55页。老年人常伴有肾功能减退301医院老年内分泌科住院病人资料当前49页，总共55页。诺和龙改善早相优于磺脲类过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005年：21（3）