药物的溶出速率及其影响因素

药物的溶出速率及其影响因素第一页，共十七页，2022年，8月28日2.药物的溶出速率Dissolutionrate溶出：药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程

溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。崩解溶出溶于吸收部位体液漏槽状态（sinkstate）意义：难溶性药物吸收的限速过程CsC第二页，共十七页，2022年，8月28日2.1药物溶出理论1.溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。Noyes-Whitney方程：在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sinkstate）。与Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不计。

dC/dt=DA(Cs-C)/h≈DACs/h(2-6)D为溶解药物的扩散系数，A为药物颗粒表面积,h为扩散层厚度。由于某一特定药物在固定的溶出条件下，其D和h为一定值，可用该药物的溶出速度常数κ来表示，即：κ=D/h則式（2-6）可简化为：

dC/dt=κACs(2-7)

从式(2-7)可知，溶出速度dC/dt与药物的溶出速度常数κ，固体药物颗粒的表面积（A）和药物溶解度（Cs）成正比。增加药物的表面积，改善药物的溶解度可提高药物的溶出速率。第三页，共十七页，2022年，8月28日2.2影响溶出的药物理化性质（重点掌握）（1）药物的溶解度溶解度与溶出速度呈正比药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐来提高Cs

，从而增加溶出速度。其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活性剂等不同的理化性质与生理因素会影响药物在胃肠道中的溶解度。这些因素包括：药物的结晶形式、亲执行和pK、表面活性剂的增溶、摄入的食物以及胃肠道的pH。例如：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲钠盐dC/dt0.21mg/(cm2h)1069mg/(cm2h)口服4h1h

血糖降低20%血糖降低40%第四页，共十七页，2022年，8月28日1）.多晶性（Polymorphism）定义：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型（polymorphism）。多晶型包括：稳定型、亚稳定型、和无定型。多晶型稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢无定型：与上相反亚稳定型：介于两者之间，常温下较稳定可缓慢渐变成稳定型

注意：1）制剂常选亚稳定型、无定型2）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存第五页，共十七页，2022年，8月28日案例1975年以前，我国生产的氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。A型熔点较高为91~93℃，其结构中酯键的水解速度慢，会造成吸收不良而丧失药理活性，属无效型；B型熔点较低为86~87℃，这种结晶型容易为酯酶水解，且速度较快，能够释放出有效的氯霉素而被机体吸收。研究发现：具A、B、C三种晶型及无定型；第六页，共十七页，2022年，8月28日有机化合物中多晶型较普遍；新药制剂研究时，一般选用亚稳定型；例：磺胺甲氧嘧啶混悬剂

磺胺甲氧嘧啶Ⅱ磺胺甲氧嘧啶Ⅲ（亚稳定型）（稳定型）

减缓措施：加入高分子化合物：Tween80MCPVPCMC-Na阿拉伯胶第七页，共十七页，2022年，8月28日

制成无定型药物

一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，疗效也更优。第八页，共十七页，2022年，8月28日2）表面活性剂表面活性剂可增加药物的溶解度通过药物的lgP和水相中的溶解度能预测溶解度的增加11种非甾体类药物的增溶比与lgP间的关系第九页，共十七页，2022年，8月28日3）pH与pKa弱酸与弱碱的溶解度由它们的解离常数决定，即pKa和溶剂的pH。特性溶解度指的是游离型酸或碱化合物的溶解度。溶解度改变，可用下式计算：弱酸性药物S=S0×(1+Ka/[H﹢])弱碱性药物S=S0×(1+[H﹢])/Ka)S为依赖于的溶解度，S0是药物的解离度，Ka是解离常数因此，胃肠道的pH是影响可离子化药物的最重要因素之一。第十页，共十七页，2022年，8月28日实例：胃肠道各区pH变化明显：禁食时胃的pH为1-2，小肠上端的pH为5-6.5，对于弱碱性药物，如果进食后马上服用，由于能容物的存在使酸性减弱，减小药物的溶解度。弱酸类药物，如呋塞米（pKa3.9），在餐前的胃内容物中是相对不溶的，溶解现象首先发生在小肠上端。弱酸性药物S=S0×(1+Ka/[H﹢])弱碱性药物S=S0×(1+[H﹢])/Ka)第十一页，共十七页，2022年，8月28日4）形成复合物通过络合助溶作用可增加药物的溶解度，如咖啡因与安息香盐或水杨酸1:1络合。药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。

溶剂是水则称为水合物溶剂是有机物则称为有机溶剂化物无水称为无水物

药物在水中的溶解度和溶解的速度为

水合物<无水物<有机溶媒化物5)溶剂化物第十二页，共十七页，2022年，8月28日通常无水物比水合物溶出快，因此在制备溶液剂时，应考虑溶液浓度低于水合物的溶解度，避免溶质转变为稳定的水合物而析出结晶

水合物〈无水物〈有机化合物第十三页，共十七页，2022年，8月28日（2）溶出的有效面积粒子大小：S=(6/d)×(W/D)S=（6/d）（W/D）粒径和表面积关系：粒径药物重量药物密度粒径和比表面积成反比减小粒径措施：微粉化、固体分散技术意义：药物微粉化（＜5μm）→吸收↑例：药典规定，用于生产灰黄霉素制剂的原料药粒度<5μm≥85%,偶见50μm的颗粒第十四页，共十七页，2022年，8月28日（2）溶出的有效面积：以下影响溶出的有效面积，进而影响药物的溶出速率。溶出的有效面积1、粒子大小：S=(6/d)×(W/D)2、润湿：疏水性药物难以被水润湿，接触角大，造成药物与体液的接触面积小，影响药物的溶出。3、溶出体积：溶出体积的增加可增大浓度差，使溶出速度增加。4、扩散能力：Stokes-Einstein方程可描述扩散速度和黏度之间的关系：D=Κt/6πηΥ5、扩散层厚度和溶出时间禁食状态：胃肠道运动↓，内容物停滞，扩散层界限↑，药物转运时间↑进食状态：食物引起胃肠收缩↑，混合效率↑，扩散层厚度↓，扩散和吸收的速率可能比禁食↑第十五页，共十七页，2022年，8月28日3.药物在胃肠道中的稳定性（了解）（1）受胃肠道的pH的影响硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低（2）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴反应及蛋白、多肽类药物等得酶解破坏。防止药物在胃肠道不稳定的方法制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性

青霉素——氨苄青霉素红霉素——红霉素丙酸酯竹桃霉素——三乙酰竹桃霉素在胃中稳定制剂包衣技术也是防止药物在胃液中不稳定的有效措