2022年医学专题-肝功能不全(药学)

第十六章肝功能不全病理(bìnglǐ)生理学教研室黄丽君第一页，共五十八页。机体(jītǐ)可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。肝功能不全各种(ɡèzhǒnɡ)病因肝脏细胞(xìbāo)严重损害代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能发生严重障碍肝功能不全的晚期称肝功能衰竭第二页，共五十八页。

第四节肝性脑病（hepaticencephalopathy)第三页，共五十八页。概念、分类、分期发病(fābìng)机制常见诱因防治原则第四页，共五十八页。一、概念、分类与分期1、概念：肝性脑病：继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。2、分类：根据毒物物质是否(shìfǒu)经过肝脏处理可分为内源性和外源性。第五页，共五十八页。6

proteinNH3NH3urea内源性外源性第六页，共五十八页。特征内源性肝性脑病外源性肝性脑病原因急性肝功能衰竭肝硬化发病特点大量肝细胞急性坏死慢性肝功能不全诱因不明显明显肝功能差较好预后差较好病程短长第七页，共五十八页。3、分期第一期（前驱期）：轻微的性格改变和行为改变；少数人可出现扑翼样震颤；脑电图大多数正常。第二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。生理反射亢进，脑电图可异常。第三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，常有神志不清(shénzhìbùqīnɡ)和幻觉木僵，扑翼样震颤仍可引出。肌张力增高，病理反射（+），脑电图异常。第四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。第八页，共五十八页。肝性脑病各期的临床表现性格(xìnggé)、行为改变扑翼样震颤(zhènchàn)精神失常、意识(yìshí)障碍昏迷第九页，共五十八页。概念、分类、分期发病机制常见诱因防治(fángzhì)原则第十页，共五十八页。二、发病机制(jīzhì)氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说γ-氨基丁酸学说.第十一页，共五十八页。正常(zhèngcháng)血氨正常血氨：59μmol/L生成＝清除血氨的来源(láiyuán)与去路：第十二页，共五十八页。血氨的来源与去路：肠道细菌门静脉1.肠道食物蛋白(dànbái)NH3

尿素肾脏排出

2.肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产NH33.肾鸟氨酸循环(xúnhuán)肝第十三页，共五十八页。氨的生成(shēnɡchénɡ)与清除示意图氨基酸尿素(niàosù)鸟氨酸循环(xúnhuán)肠肌肉血肝肾NH3的生成NH3的清除第十四页，共五十八页。1.血氨增高的原因（1）血氨清除不足①肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟氨酸循环受阻，NH3转变为尿素的过程障碍；②肝细胞能量障碍，ATP供应减少，尿素合成减少；③侧枝循环形成、门-体分流(fēnliú)术，使NH3绕过肝脏入血。第十五页，共五十八页。鸟氨酸精氨酸代琥珀酸瓜氨酸精氨酸尿素NH3ATP氨基甲酰磷酸NH3＋CO22ATP氨基甲酰磷酸合成酶第十六页，共五十八页。（2）血氨生成增多①肠道产氨增多：肝硬化时胃肠道功能紊乱，未消化的蛋白质增多，而细菌(xìjūn)生长活跃，产NH3增多。特别是上消化道出血和高蛋白饮食。②合并肝肾综合征时，血尿素弥散到胃肠道增多，产NH3增多③肌肉震颤产生NH3

第十七页，共五十八页。血氨升高(shēnɡɡāo)的原因脑清除(qīngchú)不足生成(shēnɡchénɡ)增多鸟氨酸循环NH3肠细菌尿素氨基酸尿素酶尿素第十八页，共五十八页。2.氨对脑的毒性作用（1）干扰脑组织的能量代谢：主要(zhǔyào)是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。第十九页，共五十八页。142365

第二十页，共五十八页。NH3+a-酮戊二酸

NH3+谷氨酸

谷氨酰胺消耗(xiāohào)a-酮戊二酸：ATP消耗NADH：ATP消耗ATP：ATP

NADHATP第二十一页，共五十八页。22

兴奋性神经递质、抑制性神经递质第二十二页，共五十八页。(2)使脑内神经递质发生改变（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性递质增多）

1）氨抑制(yìzhì)丙酮酸氧化脱羧过程丙酮酸乙酰COA+胆碱

乙酰胆碱

—NH3第二十三页，共五十八页。r-氨基丁酸转氨酶3）r-氨基丁酸琥珀酸

—谷氨酸NH32）

NH3+谷氨酸→谷氨酰胺第二十四页，共五十八页。142365

第二十五页，共五十八页。K+Na+NH3NH3（3）氨对神经细胞膜的抑制作用1）

氨干扰神经细胞膜Na+-

K+ATP酶活性，2）氨可与钾离子竞争(jìngzhēng)通过细胞膜上，细胞内缺钾。第二十六页，共五十八页。氨中毒(zhòngdú)学说总结:

尿素(niàosù)AANH3NH3NH3

鸟AA瓜AA精AA

尿素(niàosù)NH3

干扰能量代谢

改变神经递质

抑制神经细胞膜

肾脑体循环肝肠侧支循环其它组织产NH3第二十七页，共五十八页。二、发病机制氨中毒学说(xuéshuō)假性神经递质学说氨基酸失衡学说γ-氨基丁酸学说.第二十八页，共五十八页。29

正常(zhèngcháng)神经递质：去甲肾上腺素多巴胺第二十九页，共五十八页。1、假性神经递质的形成(xíngchéng)过程第三十页，共五十八页。

肠苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺单胺氧化酶氧化(yǎnghuà)分解侧枝循环肝血液(xuèyè)脑酪胺苯乙胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺ß-羟化酶第三十一页，共五十八页。正常(zhèngcháng)及假神经递质去甲(qùjiǎ)肾上腺素苯乙醇胺多巴胺羟苯乙醇胺第三十二页，共五十八页。2、假性神经递质的致病作用(zuòyòng)网状结构：位于中枢神经系统的中轴位置，对维持(wéichí)大脑皮层兴奋和醒觉有特殊作用。第三十三页，共五十八页。多巴胺去甲(qùjiǎ)肾上腺素苯乙醇胺羟苯乙醇胺脑干网状结构觉醒(juéxǐng)觉醒障碍(zhàngài)嗜睡昏迷竞争皮层网状结构示意图生理肝性脑病第三十四页，共五十八页。二、发病机制(jīzhì)氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说γ-氨基丁酸学说.第三十五页，共五十八页。正常(zhèngcháng)情况下血浆支链氨基酸(BCAA):亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

BCAA/AAA=3-3.5。

肝性脑病时

BCAA/AAA=0.6-1.2。

。第三十六页，共五十八页。1、氨基酸失衡的原因

（1）肝功能障碍时,对胰岛素的灭活减少。

胰岛素肌肉分解、利用BCAA

（2）肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，胰高血糖素组织蛋白分解代谢使大量AAA

从肝脏(gānzàng)和肌肉释放入血

BCAAAAA第三十七页，共五十八页。（一）氨基酸失衡(shīhénɡ)的原因肝功能障碍时，对胰岛素及胰高血糖素的灭活减少，特别是对胰高血糖素减少更明显。应激时胰高血糖素也会增高结果：胰岛素/胰高血糖素比例下降。体内分解代谢大于合成(héchéng)代谢。组织蛋白分解代谢，使大量AAA从肝脏和肌肉释放入血。第三十八页，共五十八页。2.芳香族氨基酸增多的毒性作用(zuòyòng)支链氨基酸与芳香族氨基酸同一个载体

第三十九页，共五十八页。支链氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸芳香族氨基(ānjī)酸脱羧酶酪胺ß-羟化酶羟苯乙醇胺酪氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲(qùjiǎ)肾上腺素多巴脱羧酶ß-羟化酶色氨酸5-羟色胺血浆(xuèjiāng)色氨酸羟化酶脑苯丙氨酸羟化酶血脑屏障第四十页，共五十八页。二、发病机制(jīzhì)氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说γ-氨基丁酸学说.第四十一页，共五十八页。1、γ-氨基丁酸增高的原因正常：血清(xuèqīng)GABA主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成，经门静脉入肝被清除。增高：肝功能障碍，清除减少；血脑屏障对γ-氨基丁酸的通透性增加。第四十二页，共五十八页。2、γ-氨基丁酸的受体增多3、γ-氨基丁酸毒性作用GABA-BZ受体是一个复合体包含GABA受体BZ受体巴比妥类受体Cl-通道(tōngdào)故三种受体的配体有协同性非竞争性第四十三页，共五十八页。第四十四页，共五十八页。第四十五页，共五十八页。Cl-第四十六页，共五十八页。概念、分类、分期发病(fābìng)机制常见诱因防治原则第四十七页，共五十八页。1、消化道出血2、高蛋白饮食3、碱中毒4、感染细菌及其毒素加重肝实质损伤(sǔnshāng)体内分解代谢增强导致产氨增多及血浆氨基酸失衡5、肾功能障碍6、镇静剂第四十八页，共五十八页。概念(gàiniàn)、分类、分期发病机制常见诱因防治原则第四十九页，共五十八页。（一）消除(xiāochú)诱因1、防止上消化道大出血：避免饮食粗糙质硬。2、控制蛋白摄入量3、纠正碱中毒4、防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内第五十页，共五十八页。（二）发病学治疗(zhìliáo)1、降低血氨①口服肠道不吸收抗生素，如新霉素等抑制肠道细菌，减少产氨。②口服乳果糖：一方面导泻，减少毒素产生和吸收。另一方面肠道PH↓，排氨增多。③应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸循环，降低血氨。2、应用左旋多巴3、口服或注射支链氨基酸4、应用BZ受体拮抗剂第五十一页，共五十八页。病例(bìnglì):患者，男，48岁。不睡，有时大声哭叫，打骂家人，家人疑患者为精神病，要求住精神病科治疗。既往史：7年前发现有慢性肝炎。未愈。第五十二页，共五十八页。体检：极不合作,T37.90C，心率(xīnlǜ)96次/分，血压90/60mmHg，肝病面容，巩膜、皮肤黄染，面部及上胸部有数个蜘蛛痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，腹壁静脉曲张，有明显移动性浊音，肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肿。第五十三页，共五十八页。实验室检查(jiǎnchá)：RBC4.21012/L,Hb110g/L,WBC5.0109/L,分类正常，HBAg(+),血清胆红素65mmol/L白蛋白14.4g/L球蛋白39.6g/L血氨140ưg/dL。（正常值:3.4-17.1mmol/L35-55g/L20-30g/L100ưg/dl）第五十四页，共五十八页。住院当日突然呕血约150ml，血为暗红色、有血块(xuèkuài)、经止血不再呕血，但病人出现意识模糊，言语错乱，继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左旋多巴，2天后神志恢复。给予足够热量，高维生素，低脂