论文-中西医结合治疗小儿癫痫疗效的meta分析

中西医结合治疗小儿癫痫疗效的meta分析摘要：目的:评价中西医结合治疗小儿癫痫的疗效和安全性。方法:检索历年来中西医结合治疗小儿癫痫的临床研究文献，对纳入Meta分析的临床随机对照试验(RCT)文献进行同质性检验及合并效应量，并进行Meta分析。结果:被纳入研究的7个RCT异质性检验结果显示χ2=46%，P=0.09，证明研究之间有统计学异质性，但存在临床同质性，故采用随机效应模型进行分析，合并后OR=2.68，95%可信区间(CI)为(（1.89，3.80，P<0.00001），经Z检，Z=5.53,P<0.00001，提示治疗组和对照组组疗效比较差异有统计学意义。结论:中西医结合治疗小儿癫痫疗效优于单用西药治疗，且具有安全性，但仍需更多的大样本RCT进行验证。关键词：中医药；中西医结合；小儿癫痫；meta分析癫痫是由多种病因引起的脑功能障碍综合征，是脑细胞群异常的超同步化放电而引起的突发性、暂时性、发作性脑功能紊乱[\o"秦炯,2006#10"1]。世界卫生组织(WHO)报道，癫痫的患病率在不发达国家、发展中国家、经济转轨国家、发达国家分别为11.2‰、7.2‰、6.1‰和5.0‰，估计全球约有5千万癫痫患者[\o"郭铭花,2013#12"2]。我国多数调查显示癫痫发病高峰在儿童期。我国曾对黑龙江、宁夏、山西、河南和江苏5个省(区)农村人口进行流行病学调查，结果显示癫痫患病率为7.0‰（标化患病率6.8‰），年发病率28.8/10万人口，其中9岁以前发病者接近50%[\o"王文志,2002#8"3]。吉林省一项调查结果也显示，癫痫发病高峰在0~10岁之间[\o"孟红梅,2010#2"4]。目前，儿童癫痫已经成为儿科中枢神经系统疾病的常见问题。小儿癫痫可导致脑功能进行性下降，严重影响患儿的生长发育、认知水平和生活质量，且西药治疗复发率高，副作用大，给患儿家属及社会造成严重的精神压力及经济负担。而祖国医学在癫痫的治疗上积累了宝贵的经验，大量的小儿癫痫的中医用药经验可见诸报道中，因此笔者拟对中医药治疗小儿癫痫疗效的进行系统评价，期望依据现有资料对中医药治疗小儿癫痫疗效和安全性进行评价，从而为临床治疗提供循证依据。资料与方法资料来源计算机检索Cochrane对照试验注册资料库(CENTRAL，2005-2015)，PubMed（1965年-2015年6月），中国生物医学文献数据库CBM（1978年-2015年6月），清华同方数据库中国期刊全文数据库（1979-2015年6月），万方数据库（2003-2014），维普期刊全文数据库(1989年-2015年6月），中国硕士、博士论文全文数据库（2004-2015），中国会议论文全文数据库(2004-2015)。检索策略中文以“小儿癫痫”、“小儿痫症”、“儿童癫痫”为主题词或关键词进行第1次检索，再以“中医药”、“中医”、“中药”、“中西医结合“为主题词或关键词进行第2次检索。英文以“epilepsy”，“traditionalChinesemedicine”、“integratedtraditionalChineseandwesternmedicine”等为检索词检索。凡符合纳入标准的文献均被纳入。1.3纳入及排除标准1.3.1研究类型涉及中药结合西药治疗小儿癫痫的临床随机对照试验，发表语种限为中文及英文。1.3.2研究对象纳入符合根据《中医儿科学》(王伯岳主编)结合有关资料拟定如下诊断标准：(1)有发作性抽搐病史及典型发病特征：突然昏倒，意识丧失，两眼发直，四肢颤动或抽搐，片刻即醒，醒后如常人；(2)神经系统检查无定位障碍性体征；(3)脑电图异常改变．凡符合上述(1)、(2、)两项者，或(1)，(2)两项不典型而具有(3)项者，诊断为小儿癫痫。西医诊断癫痫诊断依据按《实用神经病学》标准，即具有发作性意识丧失与全身抽搐为特征的典型表现，反复发作史或脑电图检查异常。患者的年龄、性别、种族、病例来源不限。1.3.3干预措施:试验组采用各种中药或中药合剂联合西药治疗小儿癫痫，其中中药及西药处方、剂型、服法、疗程不限；对照组为西药疗法（药物类别不限）。1.3.4结局指标:参照卫生部《中药新药临床研究指导原则·第一辑·中药新药治疗痫症的临床研究指导原则》。临床治愈:发作完全控制1年，脑电图恢复正常。显效:发作频率减少75%以上，或与治疗前发作间隔时间比较，延长半年以上未发作，脑电图改变明显好转；有效:发作频率减少50-70%，或发作症状明显减轻，持续时间缩短1/2以上，脑电图改变有好转；无效:发作频率、程度、发作症状、脑电图均无好转或恶化。1.3.5排除标准：1、非随机对照试验；2、治疗组采用中药以外的其他中医治疗，如针灸、穴位埋线等，或治疗组未联合西药治疗的实验；3、对照组是采用中药、针灸或采用中药联合西药等的文献；4、病例总数少于30例。5、重复发表的文献；实验研究等非临床治疗性文献；综述、经验总结、理论、探讨、个案报道等类型的文献。7、仅治疗癫痫某一发作类型的文献报道。8、合并有心、脑疾病(除癫痛外)及肝、肾、造血系统等疾病者。1.4资料提取两位研究者独立阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第三位研究者决定其是否纳入。1.5方法学质量评价由两名评价员（章，周）按照预先确立的标准独立评价纳入研究的方法学质量，不一致处讨论或由第三方仲裁解决。纳入研究的方法学质量采用改良Jadad量表（表1）进行评价，记分为1～7分：1～3分为低质量，4～7分为高质量，如表1。表1改良Javad项目评分依据随机序列产生恰当2计算机产生随机数字或类似方法不清楚1随机实验但未描述随机分配方法不恰当0采用交替分配的方法分配隐藏恰当2中心或药房控制分配方案等使医生和受试者无法预知分配序列的方法不清楚1只表面使用随机数字表或其他随机分配方案不恰当0交替分配、病例号等任何不能防止分组预测的措施盲法恰当2采用了完全一致的安慰剂或类似方法不清楚1试验陈述为盲法，但未描述方法不恰当0未采用双盲或设盲的方法不恰当撤出或退出描述1描述了撤出或退出的数目和理由未描述0未描述撤出或退出的数目或理由1.6数据提取对纳入的研究制作统一的表格，提取以下资料和数据：作者、研究对象、随机方法、观察对象例数、诊断标准、基线比较、干预措施和对照的治疗方法、疗程、疗效指标、随访等。数据提取有俩人或以上评价者共同提取，当意见不一致时通过讨论或请教第三方解决。1.7统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2版统计软件进行数据分析。统计结果采用均数差(MD)及其95%可信区间(CI)表示，二分类变量采用优势比(OR)及其95%CI表示。各纳入的原始研究之间的异质性采用x2检验。若纳入的原始研究之间无异质性或异质性较低是（P≥0.1或I2≤50%），采用固定效应模型进行效应合并；或异质性明显（P＜0.1或I2＞50%），分析其异质性来源，若2个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行Meta分析；如果各研究间异质性过大，则只进行描述性分析。2、结果2.1纳入研究的一般情况通过阅读题目、摘要及全文，获得符合纳入标准的文献7篇，均为中文文献。2.2纳入文献基本特征7篇文献共纳入病人880例，其中治疗组共623例，对照组357例，4篇文献提及治疗组及对照组基线一致性，5篇提及采用随机方法，但未提及具体随机分组方法，对于隐蔽分组、盲法和意向性分析均未描述，实行随机对照试验的整体质量偏低，如表2。表2纳入研究的文献基本情况纳入研究病例数（男/女）年龄（岁）基线随机分配盲法失访干预措施与疗程结局指标Jadad质量治疗组对照组治疗组对照组相似性方法隐藏退出治疗组对照组分数等级辛莉2000[\o"辛莉,1999#5"5]310（231/279）100(61/31)3-133-13一致性不清楚未提未提无抗痫胶囊联合西药服用4个月鲁米那（疗程未提及）有效率，脑电图1低孔吉良等2013[\o"孔吉良,2013#4"6]62（59/3）62(43/19)-未提不清楚未提未提无化痰解毒调肝汤联合常规抗癫痫药物服用2个月常规抗癫痫药物治疗2个月有效率1低张新建等2006[\o"张新建,2006#3"7]63（60/3）47(37/10）2-162-16未提不清楚未提未提无抗痫冲剂联合常规抗癫痫药物服用90d常规抗癫痫药物治疗90d有效率1低李海滨等2004[\o"李海滨,2004#6"8]83（75/8）60(51/9)10-1411-15一致性不清楚未提未提无调督抗痫胶囊联合丙戊酸钠服用6个月丙戊酸钠联合脑复康服用6个月有效率，脑电图1低陈光2012[\o"陈光,2012#9"9]36（34/2)26(18/8)2-102-11一致性不清楚未提未提无醒神愈痫汤联合常规抗癫痫药物服用6个月常规抗癫痫药物服用6个月有效率1低姚云2014[\o"姚云,2014#23"10]34（33/1）32(25/8)7.6+-1.77.4+-1.6未提及不清楚未提未提无镇痫丸联合西药抗癫痫药物治疗6个月根据癫痫类型选用抗癫痫药物治疗6个月有效率1低方婷娜2005[\o"方婷娜,2005#7"11]35（32/3），30（27/3）2-14，2-14一致性不清楚未提未提无熄风涤痰汤联合丙戊酸钠丙戊酸钠有效率1低2.3疗效所有研究均以总有效率为结局指标，2篇增加脑电图有效率为结局指标，有效人数由基本治愈或治愈人数、显效人数、好转人数和有效人数相加而得。其中1篇研究报道了用药后的不同时间的疗效比较，2篇报道治疗前后脑电图疗效比较。2.4meta分析结果纳入的7篇文献中西医结合治疗组的总有效率均优于西药对照组。合并7篇文献的效应量，进行Meta分析，结果见图1。异质性检验Chi2=11.2，P=0.09，df=6，I2=46％，7个研究间存在统计学异质性（P=0.09＜0.10，I2=46％＜50％），但具有一定的临床同质性，因此采用随机效应模型的方法进行Meta分析。中医药治疗组和西药对照组的总有效率差异有显著统计学意义[OR（95％CI）：2.68（1.89，3.80，P<0.00001），如图1。图1治疗组与对照组总有效率比较的Meta分析结果2.4.敏感性分析由于纳入的6个试验的方法学质量均较差，无一篇高质量试验，故无法进行高质量研究的敏感性分析；此外，由于6个试验均未提及盲法，故本系统评价无法进行排除未采用盲法的临床试验的敏感性分析。2.5发表性偏倚从图2来看，入选的7项研究发表性偏倚不大，但由于纳入的研究数量偏小，证据不足。图2倒漏斗图12.6.不良反应1篇研究提及部分病例出现头晕乏力、恶心呕吐、上腹不适、皮疹等轻度不良反应，无肝肾功能损害、粒细胞减少和药物过敏反应等发。1例研究详细描述了两组的不良反应：治疗组301例中，出现轻度的消化道症状为，发生率2.33%，继续服药1～3周自行消失；对照组100例中，主要出现轻度的神经系统症状和皮疹，发生率为37.0%。不良反应治疗组于对照组，反应轻微，经统计学处理，有非常显著性差异(P<0.01)3.讨论小儿癫痫具有发病率高、容易复发率高的特点，临床治疗较为棘手。而祖国医学在小儿癫痫的治疗上积累了丰富的经验，历代古籍中诸多医家对小儿癫痫的的中医治疗进行了记载。癫痫的发作原因较为复杂，归纳起来，小儿脏腑娇嫩，形气未充，肺脏尤其不耐寒热而易为邪气所侵，加之其神气怯弱，经脉未盛，知识未开，见闻易动，易为惊恐所伤，而致气乱、气逆，神志失守，病及巅顶。病机不外乎风、痰、惊、火、瘀，风与痰是本病的关键因素。本质在于本虚标实，其中标实为主，可治以豁痰顺气、息风开窍定痫；本虚为主的，可治以健脾化痰、柔肝缓急。因此，中医药治疗癫痫具有标本兼治、内外兼施的特点。在西药的治疗的基础上加入中药，可以更好的提高临床疗效、减少西药的毒副作用。但目前国内对中医药治疗小儿癫痫的报道按循证医学的要求尚不具有太强的说服力。本研究对中西医结合治疗小儿癫痫疗效和安全性进行系统评价，从而为临床治疗提供循证依据。根据研究目的设立了纳入、排除标准，比较全面的收集了各个数据库的相关文献，整个过程细致、严谨，最后得出结论：中西医结合治疗小儿癫痫具有较好的临床疗效，值得推广。尽管如此，本研究仍存在较大的局限性：1、最后纳入文献的质量偏低，随机分配方法缺如或欠规范，盲法和随访情况未提及，导致研究结果的证据强度偏低；2、采用中药的剂型、剂量及所选用的西药的差异性大，疗程不统一，部分文章用药疗程甚至未注明；3、由于关于中医药治疗小儿癫痫的文献干预措施及疗效指标差异性大，最后纳入的文献数量偏少。4、但在远期疗效上未进行长期的随访，或进行随访但未对失访情况(失访人数、原因)及随访方式进行交待，无法判断中医药治疗的远期疗效及降低复发率的优势。今后希望有更多的规范化、高质量的随机对照试验文献的产生，为临床治疗提供更有力的依据。参考文献[1]秦炯.小儿癫痫的药物治疗[J].继续医学教育,2006,(17):16-19.[2]郭铭花,张敬军.癫痫流行病学调查研