常见生殖内分泌疾病的诊治北医三院八制临床医学课件

（优选）常见生殖内分泌疾病的诊治北医三院八制临床医学课件当前1页，总共73页。病例一多囊卵巢综合征29岁月经稀发3年，原发不孕2年查体：身高165cm，体重85kg，甲状腺正常，双乳无泌乳，下腹有粗黑毛妇科情况：外阴已婚型，阴道畅，宫颈光滑，子宫前位，稍小，质中，活动，无压痛，双侧附件未及异常当前2页，总共73页。辅助检查：

B超双侧卵巢呈多囊样改变血激素测定：PRL6.2ng/ml，FSH4.2IU/L，LH10.2IU/L，E2134.5nmol/L，T3.6nmol/L,A15.7nmol/L甲状腺功能正常不孕症检查：精液正常、输卵管通液示输卵管通畅当前3页，总共73页。多囊卵巢综合征

PolycysticOvarySyndrome(PCOS)生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病以雄激素过多及长期无排卵为特征生育年龄妇女中患病率为6%-10%占继发性闭经患者病因的30%

当前4页，总共73页。发病机制遗传因素高雄激素血症下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱胰岛素抵抗和高胰岛素血症当前5页，总共73页。临床表现肥胖Obestity38%月经紊乱Menstrualdisturbance66%多毛Hirsutism48%不孕AnovulatoryInfertility73%代谢综合征Asympotomatic20%当前6页，总共73页。PolycysticOvarianSyndrome（2003）稀发排卵或无排卵高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症超声表现为多囊卵巢（一侧或双侧卵巢有12个以上直径2-9mm的卵泡，和/或卵巢的体积大于10ml）上述3条中符合2条，并排除其他疾病（如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征，分泌雄激素的肿瘤）当前7页，总共73页。当前8页，总共73页。当前9页，总共73页。当前10页，总共73页。治疗原则近期目标为调整月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重远期目标为预防糖尿病、心血管疾病，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌促使无排卵者排卵及获得正常妊娠当前11页，总共73页。有生育要求PCOS治疗原则对伴有生育问题的PCOS夫妇生育力进行综合评估改变生活方式胰岛素增敏剂一线治疗----克罗米芬二线治疗----外源性促性腺激素治疗或腹腔镜卵巢打孔术三线治疗---IVF-ET或IVM当前12页，总共73页。CC作用机理

阻断下丘脑的雌激素受体解除了E2对下丘脑－垂体的反馈抑制作用垂体促性腺激素分泌增多诱发卵泡的发育

占据了子宫内膜、宫颈组织上的雌激素受体抗雌激素导致子宫内膜组织水肿不充分，蜕膜化不完全、植入窗期吞饮泡减少，宫颈粘液分泌量减少不利于精子上行和受精卵着床当前13页，总共73页。CC治疗效果一线治疗药物CC诱发排卵的成功率接近80%

妊娠率15％，累积妊娠率40％3-6周期CC诱发排卵治疗未妊娠排除其他不孕因素或改变治疗方案

当前14页，总共73页。CC副作用及治疗风险副作用潮热、情绪波动乳房变软、盆腔压迫或疼痛以及恶心视觉异常治疗风险多胎妊娠流产OHSS乳腺癌和卵巢癌

当前15页，总共73页。CC抵抗患者的治疗一级治疗达英-35二甲双胍达英-35+二甲双胍HMG来曲唑二级治疗

lap卵巢打孔术小卵泡穿刺术IVM-ET再次CC？起始剂量当前16页，总共73页。外源性Gn的应用费用较高多胎妊娠和OHSS的风险在经过培训的、具有经验的临床医生的指导下应用当前17页，总共73页。用药方案据临床的反应性调整用药剂量和频率成功诱发排卵的Gn剂量和用药时间因人而异同一个人在不同周期也会不同体重和用药剂量直接相关主要依赖于医生的临床经验和治疗判断

当前18页，总共73页。CC和Gn的序贯治疗

CC抵抗的无排卵和不明原因不孕患者序贯治疗仅对CC有反应的患者有效月经3-5天开始服用CC50-100mg，连用5天，CC应用的最后一天或次日开始应用小剂量的FSH或HMG（75IU/d）

345678910CC50-100mgGnGn当前19页，总共73页。Step-Up方案

FSH刺激下常募集大量小窦卵泡，运用这种低起始剂量（37.5-75IU/d）、周期较长的缓慢递增方案可避免卵巢过度刺激、多胎妊娠和取消周期

37.5IU一周75IU一周112.5IU当前20页，总共73页。Step-Down或Coasting方案

这种方案与自然排卵周期的血清FSH浓度变化相一致，基于卵泡对Gn刺激的敏感性不同，卵泡越大对FSH的依赖性越小，停用Gn导致中小卵泡通过凋亡方式而闭锁，大卵泡仍可以继续生长150IU2-3天112.5IU2-3天75IU当前21页，总共73页。芳香化酶抑制剂（AIs）可能是一个克罗米酚抵抗的无排卵妇女的另一个选择？作为另一种一线诱发排卵药物？当前22页，总共73页。AIs的排卵机制中枢性抑制芳香化酶的活性，阻断了雌激素的合成E2水平降低解除了E2对下丘脑/垂体的负反馈机制FSH卵泡发育外周性卵巢水平上阻断雄激素转化为雌激素雄激素蓄积IGF-1及其他自、旁分泌因子表达卵巢对激素的反应性当前23页，总共73页。AIs的安全性

致畸？150例应用AIs出生的新生儿和36000例正常的新生儿发现，前者的先天异常的发生率高于后者514例应用AIs和397例应用CC出生的新生儿发现，先天畸形（1.2%vs3%,p>0.05), 而AIs组心血管异常的发生率低于CC(0.2%vs1.8％，p=0.02)动物实验也有争议

Bijan,etal.FertilSteril,2005,84(sup1):S95Tulandi,etal.al.FertilSteril,2006,85(6):1761-1765当前24页，总共73页。无生育要求的PCOS一般治疗药物治疗保护子宫内膜：口服短效避孕药或黄体酮使子宫内膜撤退性出血，保证每2-3个月一次月经，防止子宫内膜过度增生降低雄激素：口服短效避孕药为主，可结合糖皮质激素（17羟孕酮衍生物）和螺内酯（醛固酮受体拮抗剂）改善胰岛素抵抗：主要用于肥胖和胰岛素抵抗的患者手术治疗当前25页，总共73页。病例二高泌乳素血症30岁月经规则，泌乳半年查体：身高170cm，体重63kg，甲状腺正常，毛发分布正常，乳房未及肿物，有溢乳妇科情况：子宫、附件正常当前26页，总共73页。辅助检查：B超示子宫附件正常血激素测定：FSH7.0mIU/ml，LH8.2mIU/ml，E2118pmol/ml，PRL123ng/ml，T2.0nmol/L,A7.8nmol/L垂体MRI发现微腺瘤直径3mm当前27页，总共73页。高泌乳素血症的流行病学在未经选择的正常人群中，约0.4%有高PRL血症。在单纯性闭经患者中，约15%存在高PRL血症。在闭经伴有溢乳的患者中，高PRL血症达70%。约3%-10%无排卵的多囊卵巢综合征患者有高PRL血症。当前28页，总共73页。泌乳素的合成与生理作用PRL由垂体前叶的PRL细胞合成和分泌,受下丘脑多巴胺能途径的调节PRL的生理功能1、主要是促进乳腺组织的发育和生长，启动和维持泌乳、使乳腺细胞合成蛋白增多2、影响性腺功能：男性：增强Leydig细胞合成睾酮，在睾酮存在下PRL可促进前列腺及精囊生长；但慢性高PRL血症却可导致性功能低下、精子发生减少女性：高PRL抑制下丘脑GnRH及垂体FSH、LH的脉冲式分泌，直接抑制卵巢合成孕酮及雌激素当前29页，总共73页。泌乳素的生理变化昼夜变化入睡后逐渐升高，睡醒前达峰值，睡醒后迅速下降，上午10点至下午2点降至一天中谷值年龄和性别的变化成年女性比同龄男性高。妇女绝经后的18个月内，体内的PRL水平逐渐下降50%。老年男性与年轻人相比，平均血清PRL水平约下降50%月经周期中的变化随月经周期变化不明显，一些妇女在排卵期的PRL轻度升高妊娠期的变化妊娠期间PRL分泌增多，在妊娠末期血清PRL水平可上升10倍。分娩后血清PRL水平下降当前30页，总共73页。泌乳素的生理变化产后泌乳过程中的变化若不哺乳，产后4周血清PRL水平降至正常。产后4～6周内授乳妇女基础血清PRL水平持续升高。此后4到12周基础PRL水平逐渐降至正常，随着每次哺乳发生的PRL升高幅度逐渐减小。应激导致PRL的变化应激（如情绪紧张、寒冷、运动等）可以使PRL水平升高数倍，通常持续时间不到1小时。当前31页，总共73页。高泌乳素血症的原因生理性高泌乳素血症药物性高泌乳素血症多巴胺耗竭剂：甲基多巴，利血平多巴胺转化抑制剂：阿片肽，吗啡、可卡因等麻醉药多巴胺重吸收阻断剂：安定、组胺和组胺H1、H2受体拮抗剂：5羟色胺、甲氰咪呱等激素类药物：雌激素、口服避孕药、抗雄激素类药物药物引起的高PRl血症多数血清PRL水平在100ng/ml以下当前32页，总共73页。高泌乳素血症的原因病理性高泌乳素血症（1）PRL腺瘤：最常见的原因（2）下丘脑PIF不足或下达至垂体的通路受阻：颅咽管瘤、空泡蝶鞍综合征（3）原发性和/或继发性甲状腺功能减退（4）慢性肾功能衰竭时，PRL在肾脏降解异常；或肝硬化，肝性脑病时，假神经递质形成，拮抗PIF作用当前33页，总共73页。高泌乳素血症的原因特发性高泌乳素血症多因下丘脑－垂体功能紊乱，从而导致PRL分泌增加。其中大多数PRL轻度升高。血清PRL水平明显升高而无症状的特发性高PRL血症患者中，部分患者可能是巨分子PRL血症，这种巨分子PRL有免疫活性而无生物活性当前34页，总共73页。诊断确诊高泌乳素血症泌乳素的实验室测定规范由于血清PRL水平受其脉冲式分泌及昼夜醒睡的影响，采血应在一日最低谷的时相，即上午10~11时为宜。精神紧张、寒冷、剧烈运动等应激情况可导致PRL水平升高数倍，但持续不超过一小时，因而采血前应嘱安静一小时。当前35页，总共73页。诊断PRL水平显著高于正常者一次检查即可确定，当PRL测定结果在正常上限3倍以下时至少检测2次，以确定有无高PRL血症在某些患者血清PRL水平升高，而没有相关临床症状或者症状不能解释升高程度，需考虑存在巨分子PRL。个别患者有典型高PRL血症和垂体腺瘤表现，而实验室测定值却很低或正常，可能因为PRL水平太高造成HOOK现象当前36页，总共73页。诊断高泌乳素血症的病因诊断病史实验室检查包括妊娠试验、垂体及其靶腺功能、甲状腺功能、肾功能和肝功能等，根据病史选择进行。影像学检查证实为轻度高PRL而没找到明确病因或血PRL>100ng/ml均应行鞍区影像学检查（MRI或CT）当前37页，总共73页。泌乳素瘤诊断临床表现：月经失调、不孕，部分患者出现溢乳，注意有无头痛、视野缺损等症状实验室检查：2次以上检测血清PRL值大于30ng/mL头颅或鞍区病变的影像学检查：明确是否存在压迫垂体柄或分泌的颅内肿瘤及空蝶鞍等当前38页，总共73页。治疗确诊后应及时治疗，治疗手段有药物治疗、手术治疗及放射治疗药物治疗甲磺酸溴隐亭：卡麦角林喹高利特：维生素B6：和甲磺酸溴隐亭有协同作用当前39页，总共73页。药物治疗：溴隐亭从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量。常用剂量为每天2.5mg~10mg。溴隐亭治疗可以使70%-90%的患者获得较好疗效不良反应：恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘。最严重的不良反应是初剂量时少数患者发生体位性低血压，个别患者可出现意识丧失有观点认为由于多巴胺激动剂能使肿瘤纤维化，可能增加手术的困难和风险当前40页，总共73页。治疗卡麦角林和喹高利特是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，作用时间更长。对溴隐亭抵抗（每天15mg溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者当前41页，总共73页。外科治疗：经蝶窦入路手术手术适应证：1、药物治疗无效或效果欠佳者2、药物治疗反应较大不能耐受者3、巨大垂体腺瘤伴有明显视力视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善者4、侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者5、拒绝长期服用药物治疗者微腺瘤的手术效果较大腺瘤好。60～90％的微腺瘤患者术后PRL水平可达到正常，而大腺瘤患者达到正常的比例则较低。另外，在手术后PRL水平正常的患者中，长期观察有20%患者会出现复发。当前42页，总共73页。治疗针对这一病人，药物治疗为主

溴隐亭1.25mg，每日一次，睡前，根据患者是否耐受逐渐增加至7.5-10mg/日，若血清PRL水平正常再进行增减，原则是应用最小剂量维持泌乳素在正常水平

药物治疗3-6个月复查垂体MRI，微腺瘤明显缩小或消失后可以妊娠，防治妊娠期垂体增大压迫视神经当前43页，总共73页。病例三卵巢早衰32岁月经稀发3年，闭经伴不孕2年查体：身高165cm，体重60kg，甲状腺、乳房、毛发分布等均未见异常妇科情况：子宫偏小，双附件（-）当前44页，总共73页。辅助检查：

B超示子宫附件未见异常血激素化验（间隔半年2次）：FSH67IU/L，LH25IU/L，E2175pmol/L；FSH83.5IU/L，LH29.4IU/L，E286.2pmol/L染色体核型46，XX当前45页，总共73页。几个概念卵巢早老化（Prematureovarianaging，POA）指30岁早期，约32岁时即出现卵巢储备力降低。卵巢储备减少（Diminishedovarianreserve,DOR）指基础FSH≥12mIU/ml或基础雌二醇≥75pg/ml。卵巢早衰（Prematureovarianfailure,POF）指40岁前月经稀发或闭经，FSH至少两次（间隔1月以上）高于40mIU/ml。当前46页，总共73页。当前47页，总共73页。POI取代POF?临床观察，不孕通常是患者的最早期表现，伴随着稀发排卵、月经不规律，最终发展为闭经。约50％的“POF”病人会出现间歇性排卵现象，5～10％的患者在确诊多年后自然受孕。(CorrineK.Welt,ClinicalEndocrinology,2008)“原发性卵巢功能不全”（Primaryovarianinsufficiency,POI）是对这一疾病更加科学准确的诠释，体现了疾病的发展性和多样性

当前48页，总共73页。卵巢早衰（Premature

Overy

Failure，POF）POF的概念由Keettel于1964年首先提出POF系多种病因所致的卵巢功能衰竭，发生于40岁以下的妇女。临床表现为继发性或原发性闭经，以血清中雌二醇（E2）水平下降和促性腺激素水平上升为特征，并伴有不同程度的一系列低雌激素症状如：潮热多汗、面部潮红、性欲低下等。当前49页，总共73页。据统计POF的发病率在闭经者中约2％～10％，在一般人群中约1％～3％。迄今为止该病病因和发病机理尚不清楚，故尚无有效的防治方法。Coulan等报道卵巢内卵泡形成数目的减少及已形成的卵母细胞闭锁过程加速是卵泡过早耗竭的原因。多数学者认为POF原因是自身免疫功能异常，染色体或其它遗传因素，腮腺炎并发卵巢炎，物理因素和肿瘤化疗药物的使用等也可诱发POF。当前50页，总共73页。

POF/POIEtiology

GeneticsAutoimmune

Iatrogenic

EnvironmentalXchromosomeAutosomalAntithyroidandantiadrenalantibodies

RepeatedovariansurgeriesToxicantsgalactoseconsumption当前51页，总共73页。POF诊断原发或继发闭经年龄<40岁至少两次检查血清FSH>40IU/L(间隔1个月以上)当前52页，总共73页。当前53页，总共73页。当前54页，总共73页。治疗无生育要求的患者，以雌孕激素替代的人工周期治疗为主，减少患者骨质疏松、心血管疾病的发病有生育要求的患者，促排卵治疗和有效地助孕治疗方法当前55页，总共73页。治疗问题针对这一病人，有生育要求首先以雌孕激素替代的人工周期治疗克龄蒙每天1片（按一定顺序），或倍美力0.625mg/d共21天，后10天加安宫黄体酮维持正常月经3-6个月，恢复子宫及内膜血供当前56页，总共73页。助孕治疗促排卵治疗：该患者闭经时间较长、多次人工周期替代治疗后FSH仍高于40IU/L，无机会进行促排卵治疗采用人工周期，赠卵体外受精，冻融胚胎移植，第一个治疗周期未妊娠，第二个治疗周期成功妊娠，孕38周剖宫产分娩一健康女婴当前57页，总共73页。重视疾病发展进程，抓住助孕黄金时机。助孕策略：DHEA在卵巢反应低下、POF患者的治疗作用。皮质类固醇在POF助孕治疗中的作用。雌激素预处理对POF患者超促排卵效果的影响。IVM-IVF在POF患者助孕治疗中的应用。当前58页，总共73页。DHEA在POF患者的治疗作用女性体内雄激素包括硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮、睾酮、双氢睾酮，主要是睾酮发挥作用DHEA50%由肾上腺皮质网状带分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS转化而来，体内每天产生6-8mg，血浓度为3-35nmol/L，其水平随年龄增长而降低DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，DHEA的含量高低影响这些激素的水平

当前59页，总共73页。CholesterolPregnenolone17-hydroxy-pregnenoloneDehydroepi-androsterone(DHEA)Androstenediol3β-HSD3β-HSD3β-HSD3β-HSDCholesterolsidechainenzymeThecacellProgesterone17-hydroxy-pregnesteroneAndrostenedione(A)Testosterone(T)17β-HSD17a-hydroxylase17,20-lyase5a-reductaseP450aromataseP450aromataseEstradiolEstrone17β-HSDGranulosacellLHFSHDihydrotestosterone(DHT)Thebiosynthesispathwayofsexhormonesintheovary

当前60页，总共73页。雄激素在卵泡发育中的作用1.雌激素合成底物

2.增加颗粒细胞对FSH的敏感性3.促进胰岛素样生长因子-1的分泌

雄激素增加窦前卵泡数和小窦卵泡数（Hillier,etal1997）雄激素刺激早期卵泡的生长（Vendolaetal1999）当前61页，总共73页。病例四绝经综合征45岁月经稀发3年，闭经1年伴随症状：潮热、心烦查体：身高160cm，体重65kg，甲状腺、乳房、毛发分布等均未见异常妇科情况：子宫偏小，双附件（-）当前62页，总共73页。辅助检查：

B超示子宫附件未见异常血激素化验：FSH88IU/L，LH40IU/L，E2<74.3pmol/L当前63页，总共73页。定义绝经综合征是指妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状分为自然绝经和人工绝经当前64页，总共73页。临床表现（1）近期症状月经紊乱：周期不规则、经期延长、经量增多血管舒缩症状：潮热，多汗自主神经失调症状