肝癌内科规范化治疗(合肥2015)

肝癌内科规范化治疗叶胜龙复旦高校肝癌探讨所复旦高校附属中山医院上海市肝脏肿瘤临床医学中心癌变与侵袭原理教化部重点试验室肝癌–全球第6位常见恶性肿瘤，第2位癌症死因

TorreLA,etal.CACancerJClin2015;65:87-108JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90

*IncludingHCC

andICC原发性肝癌新发病例(2012)782x10339544.3%6TorreLA,etal.CACancerJClin,2015;FerlayT,etal.GLOBOCAN2012435原发性肝癌死亡病例(2012)746x10338345.1%62TorreLA,etal.CACancerJClin,2015;FerlayT,etal.GLOBOCAN2012223中国肿瘤登记年报（2012,1/105）中国肝癌年龄别发病率和死亡率ZuoTTetal.ChinJCancer2015;34:508-513原发性肝癌综合治疗必要性肿瘤异质性，进展快肝内播散和远处转移手术切除率低(20%)术后复发率高肝硬化---肝功能失代偿肝炎病毒复制与激活卫生部医政司《原发性肝癌诊疗规范》定稿会(2011.1上海)慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)发觉结节无结节诊断HCC，进入治疗流程＜1cm每3个月,复查US保持不变病灶增大/声像变更进入其他按病灶大小诊断的流程≥1cm一种动态增加检查(CT/MRI/US造影)无典型表现典型表现AFP-AFP+典型表现

AFP+AFP-动态增加CT或MR平扫+动态增加有结节无结节无典型表现按病灶大小进入随访或其他诊断流程AFP+影像学随访/2-3月(AFP+US)/6月另一种动态增加检查明确诊断不能明确穿刺活检或DSA检查排除肝癌明确诊断不能明确影像学随访肝细胞癌诊断流程原发性肝癌的治疗肝切除术肝移植术介入治疗---肝动脉化疗栓塞消融治疗---瘤内注射、射频、微波、激光、高强度聚焦超声、冷冻放射治疗化学药物治疗生物治疗、分子靶向治疗中医药治疗抗病毒治疗HCCPS0~2PS3~4Child-PughA/BChild-PughC全身状况肝功能肝外转移无有血管侵犯肿瘤数目肿瘤大小无有≤3cm＞3cm≥4个2~3个支持治疗支持治疗肝移植TACE放疗分子靶向系统化疗等TACE手术切除+消融手术切除TACE+消融肝移植手术切除消融≤3cm肝移植治疗选择TACE手术切除放疗分子靶向系统化疗1个肝癌多学科综合治疗模式≤5cm＞5cm肝癌规范治疗外科治疗介入治疗消融治疗放射治疗系统治疗HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC无有全身状况肝功能肝外转移Child-PughA/B无有肿瘤数目·TACE·放疗·分子靶向治疗·系统化疗·TACE·手术切除·放疗·分子靶向治疗·系统化疗1个2-3个≥4个肿瘤大小≤3cm＞3cm治疗选择·TACE·手术切除·+局部消融肝移植·手术切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m肝癌介入治疗适用范围主要适应症为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严峻障碍，包括：巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例＜70%多发结节型肝癌门静脉主干未完全堵塞，或虽完全堵塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成手术失败或术后复发者肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECOG评分0～2分肝肿瘤裂开出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血肝动脉介入治疗的适应证肝功能严峻障碍（Child-PughC级）凝血功能严峻减退，且无法订正门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少合并活动性感染且不能同时治疗者肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者恶液质或多器官功能衰竭者肿瘤占全肝比例≥70%癌灶；假如肝功能基本正常，可考虑接受少量碘油乳剂分次栓塞白细胞<3.0×109/L（非确定禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞削减有所不同），血小板<60×109/L肝动脉介入治疗的禁忌证TACE前明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别赐予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管化疗药物适当稀释，缓慢注入靶血管，灌注时间不应＜20min将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管栓塞时应尽量避开栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为5～20ml，一般不＞30ml供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主见在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂栓塞时应尽量栓塞肿瘤的全部供给血管勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗TACE操作程序要点和分类≥4个肿瘤肿瘤数目4个以上的患者，建议TACE限制肝脏肿瘤，一般不宜首先考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用无血管侵扰肝癌的综合治疗模式有血管侵扰肝癌的综合治疗模式合并门脉主要分支癌栓的患者，假如预料无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和/或门脉支架植入和TACE当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入＋术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗＋TACE”等以外科为主的综合治疗对于下腔静脉癌栓患者，假如是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可以仅接受TACE治疗，视察肿瘤能否缩小。假如癌栓是肿瘤侵扰下腔静脉引起，建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗建议联合或序贯应用系统治疗（如索拉非尼等）合并门脉主要分支/下腔静脉癌栓1.LuoJ,etal.AnnSurgOncol2011,18:413–420.2.NiuZJ,etal.MedOncol2012,29:2992–2997.3.LeeHS,etal.Cancer1997,11:2087–2094.4.ChungGE,etal.Radiology2011,258:627–634.5.KimKM,etal.JGastroenterolHepatol2009,24:806–814.6.ZhouQ,etal.AsianPacJCancerPrev2011,12:2847–2850.7.KimJH,etal.AlimentPharmacolTher2009,29:1291–1298.8.PengZW,etal.Cancer2012,118:4725–4736.TACE治疗伴门静脉癌栓的HCC肝癌切除+门静脉取栓+化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗1周术后门静脉持续灌注化疗（2周后）术后经肝动脉化疗栓塞（1月后）肝癌门静脉癌栓外科综合治疗1、3、5年生存率提升至76％、39％、26％不行治→部分可治肝癌规范治疗外科治疗介入治疗消融治疗放射治疗系统治疗HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC无有全身状况肝功能肝外转移Child-PughA/B无有肿瘤数目1个2-3个≥4个肿瘤大小≤3cm＞3cm治疗选择·TACE·手术切除·+局部消融肝移植·手术切除·局部消融≤3cm·肝移植·手术切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m肝癌局部消融治疗适用范围肝癌局部消融治疗瘤内注射、射频、微波、激光、高强度聚焦超声、冷冻、不行逆电穿孔主要适用于肿瘤直径5cm以下、病灶一般不超过3个、肿瘤位于肝门部大血管旁边、全身状况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者对于直径3cm以下、病灶数<3个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，肿瘤完全坏死率可达90%以上，其疗效接近手术切除局部消融在HCC治疗中的作用局部消融治疗在过去的20年左右发展迅猛，已经成为继手术切除、介入治疗后的第三大肝癌治疗手段由于其疗效准确，特殊是在小肝癌的治疗方面，射频消融疗效与手术切除相近分子生物学的进步提示肝癌是全身病变，灭活肿瘤的同时最大限度保存机体具有强大调变肿瘤的潜在实力局部消融被认为是小肝癌的根治性治疗手段之一消融治疗适应证肿瘤数目≤３个，最大直径≤３cm单发乏血供肿瘤，最大径≤５cm肿瘤边界清晰或有包膜无血管、胆管和邻近器官侵扰以及远处转移Child-PughA或B，或经内科护肝治疗达到该标准消融治疗相对适应证不能手术切除的直径＞５cm的单发肿瘤肿瘤外周平安范围不足者最大直径＞３cm的多发肿瘤（小于等于3个），局部消融可以作为姑息性综合治疗的一种可选择的方法消融治疗的禁忌证-1肿瘤巨大或者充溢型肝癌合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓、邻近器官侵扰或远处转移位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤Child-PughC级，经护肝治疗无法改善者治疗前１个月内有食管胃底静脉曲张裂开出血不行订正的凝血功能障碍和明显的血象异样，具有明显出血倾向者顽固性大量腹水，恶液质合并活动性感染主要脏器功能衰竭意识障碍或不能协作治疗消融治疗的禁忌证-2消融治疗的禁忌证-3相对禁忌证：第一肝门区肿瘤经皮穿刺路径的相对禁忌证：肿瘤浸润或与胆囊、胃肠、膈肌粘连肿瘤突出于肝包膜伴有肝外转移的癌灶不应视为确定禁忌证酌情行消融治疗可限制局部病灶发展消融范围应至少包括5mm的癌旁组织，以获得“平安范围”对于边界不清晰、形态不规则的浸润型癌或转移癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的状况下，建议适当扩大消融范围邻近心膈胃肠胆囊肿瘤建立个体化治疗方案及策略对于血供丰富的肿瘤，可以考虑先凝固阻断主要滋养血供再消融肿瘤以提高灭活效果消融治疗基本原则应依据患者的体质和肝功能，肿瘤的大小、数目、位置，本单位的技术力气以及患者的意愿等，全面考虑后选择合适的首选治疗手段如患者能耐受解剖性肝切除，外科治疗仍是≤5cm的肝癌治疗首选，同时可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5cm肝癌，有条件时还是进行手术治疗，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择肝癌消融与外科手术治疗选择(1)2～3个癌灶位于不同区域、肝功能差不能进行手术者，包括肝功能Child-PughB级或经保肝治疗后可达B级者，可以考虑局部消融治疗肝脏深部或中心型≤3cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融，可优先选择3～5cm的肝癌，通过选择适宜的仪器针具、驾驭合理的技术和积累确定的治疗阅历等，可以提高消融治疗效果肝癌消融与外科手术治疗选择(2)局部消融后多数患者还需接受保肝治疗或综合性协助治疗目前还缺乏局部消融与肝移植、解剖性肝切除术相比较的探讨数据。对于体积较大的肝癌（＞5cm），是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融，也缺乏充分的循证医学证据，不作举荐肝癌消融与外科手术治疗选择(3)ChenMS,AnnSurg.2006;243LuMD,ChinMedJ.2006;86HCC≤3cm:消融治疗RFA与手术切除治疗小肝癌(≤4cm)比较复发率%1年2年3年切除848.320.232.1RFA8411.927.441.7生存率%1年2年3年切除8496.087.674.8RFA8493.183.267.6主要有下列三大难点：＞5cm大肿瘤或合并小卫星灶易遗漏不易整体灭活邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤平安范围不足，易发生并发症侵扰邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失（“热沉效应”）造成肿瘤易残留复发常见消融治疗难题提高HCC整体疗效措施局部消融联合TACE局部消融联合靶向药物（如索拉非尼）局部消融联合手术切除、局部消融联合肝移植……局部消融治疗有严格的适应证和禁忌证存在无法解决的难题如何提高消融治疗HCC的疗效？联合治疗是一个有效的途径，常见联合方式如下：TACE＋消融可延长多发肿瘤患者生存时间肝脏多发肿瘤患者的自然中位生存时间16个月,3年生存率8％,TACE+消融治疗可延长此类患者的生存时间Wang,etal.LiverInternational2010肝癌规范治疗外科治疗介入治疗消融治疗放射治疗系统治疗HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC无有全身状况肝功能肝外转移Child-PughA/B无有肿瘤数目·TACE·放疗·分子靶向治疗·系统化疗·TACE·手术切除·放疗·分子靶向治疗·系统化疗1个2-3个≥4个肿瘤大小≤3cm＞3cm治疗选择<5cm≥5mHCC系统药物治疗的适用范围·支持对症治疗肝移植·支持对症治疗系统治疗的主要适应证：已经发生肝外转移的晚期患者局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者充溢型肝癌合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者肝癌系统治疗（全身治疗）HCC分子发病机制涉及多条信号通路WntEGFRRaf/MAPKAktJak/StatVEGFRHCC分子发病机制极其困难，涉及多条信号通路：信号传导途径异样导致细胞异样增生及存活异样的生长因子激活(TGF-β,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异样增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70靶点及靶向药物EGFR:TKI: Erlotinib, Lapatinib GefitinibAb: CetuximabVEGFTKI:SorafenibAb:BevacizumabRAFTKI:SorafenibmTORRapamycinEverolimus肝细胞癌的分子靶向治疗分子靶向治疗—索拉非尼在HCC治疗中的地位多项国际多中心III期临床探讨证明，索拉非尼能延缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期，平安性较好；不同地域、不同基线水平和不同预后因素都有临床获益，疗效相像已获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC应用时要求患者肝功能为Child-PughA或相对较好的B级。肝功能状况良好、分期较早、及早用药获益更大索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益与其他治疗方法（手术、射频和放疗等）联合应用，正在探讨中…肝细胞癌临床试验策略EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2012;56(4):908-43.肝细胞癌分子靶向治疗随机比照Ⅲ期临床试验TreatmentLineControlNumberOS(m)ResultSorafenibFirstPlaceboSHARP60210.7vs7.9YesFirstPlaceboOriental2266.5vs4.2YesBrivanibFirstSorafenib11559.9vs9.5NoSecondPlacebo3959.4vs8.2NoSunitinibFirstSorafenib10747.9vs10.2NoLinifanibFirstSorafenib10359.1vs9.8NoEverolimusSecondPlacebo5467.65vs7.33NoRegorafenibSecondPlacebo530OngoingRamucirumabSecondPlacebo565OngoingADI-PEG20SecondPlacebo800Ongoing

46目前正在进行的

索拉非尼联合TACE治疗中期肝癌患者的探讨ParkJW,etal.LiverInt.2013;33:327–337增殖EGFRRas/MAPKAKT/mTORWnt/-catenin凋亡SurvivinTrailBCL-2转移GPC-3血管生成VEGFR肝细胞癌新的靶向治疗方案VillanuevaAandLlovetJ.Gastroenterolgy2011肝癌系统化疗系统化疗优于一般性支持治疗传统化疗药物疗效不佳含奥沙利铂的联合化疗（FOLFOX4）带来较好的客观疗效、限制病情和生存获益，且平安性好，变更了晚期HCC系统化疗长期缺乏标准方案的现状主要适用于：合并肝外转移晚期患者；不适合手术或TACE局部病变；合并门静脉主干癌栓奥沙利铂联合治疗(FOLFOX4)方案改善亚洲HCC患者预后S.Qin,Y.Bai,2010AmericanSocietyofClinicalOncologyFOLFOX4方案的耐受性和平安性较好，虽然其中性粒细胞削减症发生率和手足麻木略高于多柔比星组，但两组患者的严峻不良反应发生率并无差异。ECOG>2分,Child-Pugh>7分白细胞<3.0×109/L或中性粒细胞<1.5×109/L，血小板<60×109/L，血红蛋白<90g/L肝肾功能明显异样，AST或ALT>5倍正常值和/或胆红素上升>2倍正常值，血清白蛋白<28g/L,肌酐（Cr）≥正常上限，肌酐清除率(CCr)≥50mi/min具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病不宜进行系统化疗的状况对于已有肝外转移的患者，建议接受系统治疗为主，包括分子靶向药物治疗（索拉非尼）、系统化疗（FOLFOX4方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时可以酌情接受姑息性放疗（限制骨转移难过）等合并远处转移有肝外转移肝癌的综合治疗模式Child-PughC级患者以支持对症治疗为主终末期肝病致肝功能失代偿的患者，假如符合肝癌肝移植适应证标准，建议进行肝移植举荐接受UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4.5cm、全部肿瘤直径总和≤8cmChild-PughC级患者的综合治疗模式肝硬化代偿功能评估Child-Pugh评分（ALBI评分）吲哚氰绿15分钟滞留率影像学三维重建技术估算肝体积肝静脉压力梯度（Hepaticveinpressuregradient,HVPG）瞬时弹性扫描（Transientelastography）ECOG3～4分肝癌的综合治疗模式ECOG3～4分对于ECOG3-4分的患者，由于一般健康状况太差，往往无法承受猛烈的抗肿瘤治疗，主要是赐予支持对症治疗和中医药治疗其他系统治疗生物治疗中医药治疗抗病毒治疗对症支持治疗肝癌生物治疗生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率适当应用胸腺肽α1可增加机体免疫功能，具有协助抗病毒和抗肿瘤作用乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用α干扰素及其长效制剂作为协助治疗,可有效延缓复发和降低复发率Mediansurvivaltime：IFN63.8mvs

Control38.8mHCC术后IFNα治疗削减复发延长生存Randomizedcontrolclinicaltrialof236HCCcaseswith6-yearfollow-upHCC术后干扰素-α

治疗JiJetal.NewEnglJMed2009;361:1437-1447CIK细胞抗肿瘤免疫反应的机制CTLA-4andPD-1/L1CheckpointBlockadeforCancerTreatmentRibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.Primingphase

(lymphnode)Effectorphase

(peripheraltissue)T-cellmigrationDendriticcellTcellMHCTCRB7CD28CTLA-4TcellCancer

cellMHCTCRPD-1PD-L1TcellCancer

cellDendriticcellTcell三代嵌合抗原受体免疫细胞的结构比较肝癌中医药治疗中医药有助于削减放化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要协助手段在中西医结合治疗时应留意整体的攻补兼顾，依据肝癌患者的不同状况接受不同的治则。我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了很多阅历,具有确定的疗效但早期的试验和临床探讨比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，期盼大规模多中心随机比照探讨结果肝癌抗病毒治疗具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特殊留意检查和监测病毒载量(HBVDNA/HCVRNA)及肝炎活动抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果如检查发觉肝炎病毒复制活跃，必需刚好主动地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、α干扰素及其长效制剂和胸腺肽α1等肝细胞癌抗病毒治疗专家共识专家共识---HBV相关HCC核苷（酸）类似物(NAs)应用建议HBV相关性HCC患者检测HBVDNA阳性，在HCC综合治疗方案基础上，均应赐予NAs抗病毒治疗（1，A）。建议参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化治疗原则，选择NAs长期服用（2a，A）。患者在接受抗肿瘤治疗中，宜尽早予以NAs治疗，降低HBVDNA水平，以削减HBV的再激活（2a，A）。专家共识---HBV相关HCC核苷（酸）类似物(NAs)应用建议HBV相关性HCC确诊后检测HBVDNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前刚好起先加用NAs治疗，以避开HBV再激活。治疗期间和治疗后需亲密监测HBVDNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBVDNA均为阴性者可以依据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBVDNA出现阳转，则患者须要长期治疗（2a，B）。HBV相关性HCC检测HBVDNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并亲密监测HBVDNA；如监测过程中HBVDNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗（2a，B）。

患者生存结局抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存YinJ,etal.JClinOncol2013;31:4167预防性抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存OS