抗菌药物的应用

抗菌药物的应用

抗生素（antibiotics）对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物。用化学方法合成的微生物产物仿制品。在微生物产物母核结构中加入不同侧链形成的半合成抗生素。注意：全人工合成药物如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类等不称为抗生素抑菌剂：凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂。如磺胺类、四环素类等。杀菌剂：凡有杀灭微生物能力药物称杀菌剂。如青霉素类、氨基糖苷类等。最低抑菌浓度（MIC）：是测定抗菌药物抗菌活性大小的指标。指体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。抗生素（antibiotics）抗菌药物

（antibacterialagents）具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素和磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类、异烟肼等化学药物。抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌活性：指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抗菌药物应用的基本原则及早确立感染性疾病的病原诊断熟悉抗菌药物的适应证，抗菌活性，药效学（PD），药动学（PK）和不良反应个体化用药（生理、病理、免疫状态）:老人，孕妇，肾功能不全，肝功能受损，体重严格控制或尽量避免预防用抗菌素，局部用抗菌素，病毒感染或发热原因不明，指征不明的联合使用抗菌素药物（一）抗菌药物的分类及简介1ß-内酰胺类抗生素2氨基糖苷类抗生素3大环内酯类抗生素4氯霉素类5四环素类6作用于G+菌的其它抗菌素：林可霉素和克林霉素，万古霉素，糖肽类等7作用于G-菌的其它抗菌素：多粘菌素，磷霉素，利福平8喹诺酮类抗菌药9抗真菌药物1.β-内酰胺类抗生素结构上均含β-内酰胺环

(1)青霉素类(2)头孢菌素类(3)头霉素类(4)碳青霉烯类(5)单环β-内酰胺类(6)与β-内酰胺酶抑制剂的合剂青霉素类青霉素G及口服青霉素V钾片耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（MRSA）对本品耐药。广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)抗G-杆菌活力强，对绿脓杆菌亦有良效。表临床常用青霉素类药物的抗菌活性病原菌氨苄西林青霉素G美西林苯唑西林青霉素V哌拉西林替莫西林替卡西林G+球菌金黄葡萄球菌a－－－++－－++－化脓性链球菌++++++++++－++肺炎链球菌++++++++++－+粪肠球菌+++－－+++－－G-细菌大肠埃希菌+－+－－+++++克雷伯菌属－－+－－++++－肠杆菌属－－+－－+++粘质沙雷氏菌－－+－－+++++铜绿假单胞菌－－－－－++－++流感嗜血杆菌++－－－－+++奈瑟淋球菌+++－－++－脆弱类杆菌－－+－－++－+头孢菌素类（一）第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。代表药物:头孢唑啉和头孢拉定。头孢菌素类（二）第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。代表药物：头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安,后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力,头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。

头孢菌素类（三）

第三代头孢菌素对β-内酰胺酶更稳定，抗G-菌作用更强，对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。头孢噻肟及头孢唑肟抗菌谱广(G+,G-)。头孢曲松具有长效、广谱(G+,G-)、低毒的特点。头孢哌酮对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。头孢他啶为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种β-内酰胺酶甚为稳定。

头孢菌素类（四）

第四代头孢菌素对各种β-内酰胺酶稳定，易于穿透细菌外膜，抗菌活力较第三代更强。头孢匹罗(cefpirome）对包括绿脓杆菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶，头孢吡肟(cefepime）则对G+球菌作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代药第二代第三代第四代头孢氨苄头孢唑林头孢克罗头孢呋新头孢西丁头孢噻肟头孢他定头孢吡肟金葡萄++++++++++++++化脓链球菌+++++++++++++++肺炎链球菌+++++++++++++粪肠球菌－－－－－－－－大肠埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌属++++++++++++++++肠杆菌属－－－－－++++粉质沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血杆菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不动杆菌属－－－－－－++铜绿假单胞菌－－－－－++++++嗜麦芽窄食单胞菌－－－－－－++类杆菌－－－－+++－－头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代临床常用品种抗菌活性对β-内酰胺酶的稳定性G+菌G—菌第一代头孢噻吩、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒++++耐青霉素酶第二代头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西++++耐青霉素酶+头孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢咪唑++++第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs头霉素类化学结构及抗菌活性与二代头孢菌素相仿，但对产ESBLs的G-菌敏感,对厌氧菌活性好头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强头孢美唑对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似头孢替坦对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力拉氧头孢的作用与第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强2～8倍碳青霉稀类

亚胺培南美罗培南厄他培南商品名

泰能美平克倍能

G+

2+1+～2+2+～3+肠杆菌科

3+4+3+～4+绿脓杆菌2+～3+3+2+厌氧菌3+3+3+中枢毒性2+？？诱导耐药1+2+单环β-内酰胺类氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。与β-内酰胺酶抑制剂的合剂β-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护β-内酰胺环。舒巴坦与β-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林对G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。

阿莫西林-克拉维酸(安美汀）、替卡西林-克拉维酸(特美汀）、氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦(舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）舒巴坦近年观奌1.对不动杆菌有抗菌活性2.对青霉素结合蛋白2a有亲和力,对MRSA可有一定疗效3.可抑制外排泵4.可能有后效作用各种酶抑制剂复方制剂的比较氨苄西林－舒巴坦阿莫西林－克拉维酸替卡西林－克拉维酸头孢哌酮－舒巴坦哌拉西林－他唑巴坦商品名优力新力白丁特美丁舒普深特治星肠杆菌科＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋绿脓、沙雷菌－－＋＋～＋＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋不动杆菌＋＋－－＋＋－肠球菌＋＋＋＋＋＋－＋＋＋嗜麦芽窄食单胞菌－－＋＋＋＋＋＋＋中枢感染＋－－－＋

几种强有力广谱抗菌药物的比较特点类型碳青霉烯类四代三代泰能美平克倍能头孢吡肟舒普深特治星G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋

G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不动＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厌氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超广谱酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特点血血肝胆肝胆毒副作用神经、肾脏轻肾脏>美平轻出血肝损引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用剂量（g）２３２-3４-6４-6９-13.52.氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性，某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药，具有抗生素后效应（PAE）。庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、福提米星、小诺米星等有较好的药代动力学特性，不易被细菌产生的钝化酶破坏，耳、肾毒性较低，对包括沙雷杆菌、绿脓杆菌在内的G-菌活力强。大观霉素对淋球菌有高度活性。

3.大环内酯类抗生素抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌，对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。罗红霉素在细菌细胞内浓度高，抗菌作用明显增强，新品种有15元环的阿奇霉素、14元环的克拉霉素。

阿奇霉素对流感杆菌等G-杆菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期长，不良反应少。4.氯霉素广谱：对G-杆菌活性较强，对厌氧菌有一定的作用。指征：颅脑感染、恙虫病、伤寒、眼科。不良反应：骨髓抑制、再碍、灰婴综合征、肝损害、神经炎、胃肠症状。5.四环素类抗菌谱：广谱，包括：金葡、链球、肠道杆菌、衣原体、支原体、立克次氏体.常用药：四环素、强力霉素指征：非细菌，包括，衣原体，伤寒、恙虫病、支原体、细菌性，包括霍乱，布鲁菌病.不良反应：胃肠症状，肝毒性大，肾素性低，过敏，牙齿6.作用于G+菌-林可霉素和克林霉素

抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗G+球、杆菌，对各种厌氧菌（除难辨梭菌）亦有良效。在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄，长期用可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎

6.作用于G+-多肽类抗生素属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂，耳、肾毒性较突出，临床用于敏感菌的严重感染，一般不作首选药。万古霉素和去甲万古霉素对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎替考拉宁抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%～13%）比万古霉素（25%）低。斯沃（利奈唑胺)人工合成的唑烷酮类抗生素,利奈唑胺为可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。

2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺600mg每12小时一次进行治疗。7.作用于G--多粘菌素多粘菌素B及多粘菌素E对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，毒性较大7.作用于G--磷霉素广谱：葡球，大肠杆菌等肠杆菌科，链球易产生耐药：与内酰胺类、氨基糖甙类合用用法：静滴2~3g/g8h,口服：0.5~1gqid不良反应：胃肠反应常见，皮诊，SGPT，嗜酸性粒细胞7.作用于G--利福霉素类抗菌谱：G+球菌，结核菌等常用药：利福平，利福定，利福喷丁易耐药：宜联合用药适应证：结核、非典型分枝杆菌、MRSA。喹诺酮类药物（一）抗菌谱广：除对G—杆菌有强大作用外，尚对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。近4-5年来细菌耐药日渐增多，尤以大肠杆菌、绿脓杆菌、MRSA为主体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药1～2次，使用方便。

8.喹诺酮类抗菌药（二）环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及司帕沙星生物利用度好（85%以上）；氟罗沙星、氧氟沙星血药峰浓度最高；

环丙沙星对G-杆菌的体外抗菌活性最强；

左旋氧氟沙星则对G+球菌活性相对最强；

呼吸氟喹诺酮类莫西沙星，加替沙星对G+球菌活性相对更强用药注意事项不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜常规用于16岁以下小儿各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用。不宜与制酸剂同用。

喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较

适应症轻、中、重感染中、重度感染耐药性较易，尤以铜绿不易(铜绿除外)血药浓度＜10mg/L数10-100mg/L以上抗生素后效应有对G-无细胞内杀菌易进入不易前列腺易进不易禁忌儿、孕、神经系疾病无给药方式浓度依赖时间依赖磺胺广谱、易耐药、过敏率高、肾毒性用于呼吸系统、泌尿系统感染特别应用指征：卡氏肺囊虫、奴卡菌属、李斯德杆菌硝唑类-甲硝唑（灭滴灵）、替硝唑抗菌谱：厌氧菌、滴虫、阿米巴应用指征：厌氧菌感染（腹腔、盆腔、口腔、化脓性炎症）滴虫、阿米巴、伪膜性肠炎不良反应：消化道症状、皮敏、神经系统症状，血液系统9.抗真菌药物（一）多稀类：两性霉素B是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。三唑类：氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌、光滑、克柔无效，药代动力学特性好，体内活性显著优于体外；9.抗真菌药物（二）伊曲康唑、氟立康唑口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24h，毒副作用小嘧啶类：5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，常与两性霉素B或氟康唑联用。棘白菌素类：卡泊芬净为强的广谱抗真菌药，副作用少。

（二）合理的给药方案和疗程合理的剂量及疗程合理的静脉给药浓度合理的给药次数合理的给药途径抗生素细菌人体

RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS抗生素、细菌、人体PK/PD的概念PK： Pharmacokinetics

药代动力学PD： Pharmacodynamics

药效学抗菌药物的药代动力学（PK）抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。抗菌药物药效学（PD）

45最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）

用于比较不同药物的药效强度。MBC/MIC值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。抗生素后效应（PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加与时间有关但半衰期或PAE较长浓度依赖性抗菌药

氨基糖苷

氟喹诺酮类两性霉素B（三）抗病原微生物治疗呼吸系统感染新特点：耐药菌感染明显增加老年肺炎增加真菌感染增加新病原（SARS,BirdInflu)G+细菌耐药现状耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA):法国50%，西班牙60%，葡萄牙70%,中国50%耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)：迅速增长耐药肺炎链球菌(DRSP):美国40%;高耐药肺炎链球菌对头孢菌素耐药为42%,对美洛培南耐药为52%,对红霉素耐药为61%;耐青霉素肺炎链球菌(PRSP),我国30%耐万古霉素肠球菌(VRE):美国50%G-细菌耐药现状ESBLs:我国肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌产ESBLs为13-50%AmpC酶:高产AmpC酶细菌为肠杆菌属、不动杆菌和绿脓杆菌等。中国16－50%绿脓杆菌:世界范围内的棘手问题嗜麦芽窄食单胞菌:分离率逐年增高,对多种抗生素耐药1金黄色葡萄球菌

MSSA：首选苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素；替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。

MRSA：首选(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星替代(须经体外药敏试验)：氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素。2表皮葡萄球菌首选:万古霉素替换:万古霉素+利福平,氟喹诺酮3耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）首选：万古霉素或呼吸氟喹诺酮其它：碳青酶烯类4肠杆菌科

首选：第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类(参考药敏试验可以单用)。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。5铜绿假单胞菌

氨基糖苷类、抗假单胞菌β内酰胺类(如哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等)、氟喹诺酮类及碳青酶系和多粘菌素。常联合：β内酰胺类加氨基糖苷类；β内酰胺类加氟喹诺酮类6不动杆菌

单药：亚胺培南，头孢哌酮/舒巴坦钠，氨苄/舒巴坦钠联合：头孢哌酮/舒