2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮的生成分析,有机化学论文

2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮的生成分析,有机化学论文摘要：以3,4,5-三甲氧基苯乙酮为原料,用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化物合成2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮。考察不同反响溶剂、不同反响温度和不同NBS用量以及能否添加催化剂等不同反响条件对产率的影响。溶剂为乙醇时,反响温度为45℃,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2时,产率为45.7%,因而挑选该条件为最优反响条件。化合物构造经核磁共振氢谱表证。本文关键词语：3,4,5-三甲氧基苯乙酮;2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-乙酮;N-溴代丁二酰亚胺;Abstract：2-Bromo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanonewassynthesizedfrom3,4,5-trimethoxyacetophenonebyusingN-bromosuccinimide(NBS)asbrominationagent.Theeffectsofsolvents,temperature,catalyst,andtheamountofNBSontheyieldwereinvestigated.Thebromonatedproductwasmulti-substitutedindiethylether.Theyieldwas45.7%at45℃inethanolwitha1∶2feedingratioofNBSto3,4,5-trimethoxyacetophenonesoastoberecommendedastheoptimalconditions.Thechemicalstructureofthecompoundwasconfirmedbysup1/supHNMR.Keyword：3,4,5-trimethoxyacetophenone;2-bromo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone;N-bromosuccinimide;考布他汀A4(CA-4,图1)是一种从南非树木矮柳树中分离出来的活性成分,它既是一种微管蛋白聚合抑制剂,也是一种血管阻断剂[1,2,3],其磷酸酯前药CA-4P已进入临床试验。构效关系研究发现3,4,5-三甲氧基苯基和顺式双键构型是该化合物的活性必需构造,对此类化合物的设计和合成是抗肿瘤药物研究的热门之一。Kamal等[4,5]研究发现两个含苯并呋喃构造CA-4类化合物1和2(图2),对肺癌A549细胞株和乳腺癌MCF-7细胞的IC50值分别为0.06、0.08和0.057、0.051mol/L,研究显示其能对肿瘤细胞阻滞在G2/M期,并具有促凋亡作用;通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路促使线粒体介导的凋亡而对MCF-7细胞产生抑制作用;化合物2抑制微管蛋白聚合的作用与CA-4相当。图1考布他汀A-4及其前药Figure1CombretastatinA-4anditsprodrug图2高活性CA-4类似物Figure2HighlyactiveanalogsofCA-4在合成化合物1~2经过中要用到2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮,同时该化合物也是合成其他构造的CA-4类化合物的重要中间体,为此类构造中的3,4,5-三甲氧苯基基团的构造单元的来源。Sun等[6]以液溴作为溴化试剂,采用乙醇为反响溶剂,室温反响时间1h,取代苯乙酮-溴代产物产率Gall等[7]以乙酸乙酯为溶剂,逐滴参加三溴化吡啶鎓,室温反响30min,取代苯乙酮-溴代产物产率为66%;Ikeda等[8]以四氢呋喃为溶剂,三溴化氢N-甲基吡咯烷酮为试剂,取代苯乙酮-溴代产物产率为61%。文献[6]报道用液溴作为溴化试剂反响产率最高,但液溴具有较强挥发性且有毒;文献[7,8]报道的两种催化剂价格较高。我们以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化试剂,合成了2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮,合成方式方法见Eq.1。1实验部分1.1仪器与试剂显微熔点仪X-4,上海精致细密科学仪器有限公司;Unity-Inova600超导核磁共振仪,美国Varian公司;电子天平SCALET200-Y,美国双杰兄弟有限公司;磁力搅拌锅PS-1000,TokyoRikaxikai;紫外灯,厦门德仪设备有限公司。3,4,5,-三甲氧基苯乙酮、N-溴代丁二酰亚胺(NBS),百灵威试剂有限公司。乙酸铵、质量分数为95%乙醇、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、四氯化碳(分析纯),天津市富宇精细化工有限公司;薄层色谱法(TLC)硅胶板60F254,MerckKGaA,Germany;制备薄层析硅胶板GF254,烟台江友硅胶开发有限公司。1.22-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮的合成将2.1gn(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶1.5参加三颈烧瓶中,参加30mL乙醇溶解;3.56gNBS置于锥形瓶内,参加80mL乙醇(控制乙醇总用量为120mL,0.5h滴加完毕),水浴加热45℃溶解,溶液呈微黄色(有游离的溴释放出来),溶液转入滴液漏斗,TLC跟踪监测反响进程,反响2.5h后停止。反响液经浓缩后采用制备薄层板分离,无水乙醇重结晶得白色固体2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮,产率45.7%。m.p.64~66℃(文献值[9]m.p.64~66℃);1HNMR(600MHz,CDCl3):7.27(s,1H,ArH),7.25(s,1H,ArH),4.68(s,2H,COCH2Br),3.94(s,9H,OCH3)。2结果与讨论以乙醇为溶剂,NBS为溴代试剂合成3,4,5-三甲氧基苯乙酮,考察了反响温度、NBS用量和反响时间对2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮产率的影响,优化了反响条件。2.1反响温度对产率的影响乙醇为溶剂,反响时间2.5h,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2条件下,考察了45、55、65和78℃温度下对2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮产率的影响,结果见表1。表1反响温度对反响产率的影响Table1Effectsofdifferenttemperature从表1能够看出,溴代反响为放热反响,反响条件为加热或光照,温度升高会生成多取代产物,一元取代产物产率降低,温度过低则会影响NBS溶解度。因而选择最佳反响温度为45℃时,产率为45.7%。2.2n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)对反响产率的影响以乙醇为溶剂,反响时间2.5h,反响温度45℃条件下,考察了n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶1.5、1∶2、1∶2.5对合成2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮的影响,结果见表2。从表2能够看出,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2时,产率最高为45.7%(表2)。表2n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)对反响产率的影响Table2Effectsofdifferentn(3,4,5-trimethoxyacetophe-none)∶n(NBS)2.3反响时间对反响产率的影响以乙醇为溶剂,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2,反响温度45℃,考察了反响时间对反响产率的影响,从表3能够看出,反响时间继续延长后,TLC检查反响无明显变化,因而,确定反响时间为2.5h,表3反响时间对反响产率的影响Table3Effectsofreactiontime3结论在用NBS为溴化试剂合成2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮时[10],最佳条件为:乙醇为溶剂,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2,温度为45℃时,产率为45.7%。以下为参考文献：[1]KongY,WangK,EdlerMC.ABoronicAcidChalconeAnalogofCombretastatinA-4asaPotentAntiproliferationAgent[J].BioorgMedChem,2018,18(2):971-977[2]ZhouQ,ChenJW,LiuXR.Structure-activityRelationshipResearchofTumorBloodVesselBlockerCombretastatins[J].PharmaClinRes,2020,20(3):190-192(inChinese).(周全,陈建伟,刘晓蓉.Combretastatins类肿瘤血管阻断剂的构效关系研究[J].药学与临床研究,2020,20(3):190-192.)[3]OBoyleNM,CarrM,GreeneLM.SynthesisandEvaluationofAzetidinoneAnaloguesofCombretastatinA-4asTubulinTargetingAgents[J].JMedChem,2018,53(24):8569-8584.[4]KamalA,ReddyNVS,NayakVL,etal.SynthesisandBiologicalEvaluationofBenzo[b]furansasInhibitorsofTubulinPolymerizationandInducersofApoptosis[J].ChemMedChem,2020,9(1):117-128.[5]KamalA,NayakVL,NageshN,etal.Benzo[b]FuranDerivativesInducesApoptosisbyTargetingthePI3K/Akt/mTORSignalingPathwayinHumanBreastCancerCells[J].BioorgChem,2021,66(6):124-131.[6]SunLC,VasilevichNI,FuselieaJA,etal.Abilitiesof3,4-Diarylfuran-2-oneanalogsofCombretastatinA-4toInhibitbothProliferationofTumorCellLinesandGrowthofRelevantTumorsinNudeMice[J].AnticancerRes,2004,24(1):179-186.[7]GallDL,RalphJ,DonohueTJ,etal.AGroupofSequence-relatedSphingomonadEnzymesCatalyzesCleavageof-ArylEtherLinkagesinLignin-Guaiacyland-SyringylEtherDimers[J].EnvironSciTechnol,2020,48(20):12454-12463.[8]IkedaSI,KimuraU,AshizawaT,etal.PreparationofIndolylpropenoneDerivativesasAntitumorA-gents,Immunosuppressants,andTherapeuticAgentsforAutoimmuneDisease:US5952355A[P].1999.[9]DuckiS,RennisonD,WooM,etal.Combretastatin-likeChalconesasInhibitorsofMicrotubulePolymerization.Part1:SynthesisandB