3景国慧-PATHOS研究解读和慢阻肺病例分享

一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗COPD的回顾性配对队列研究ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies真实世界验证声明此讲稿仅代表讲者个人意见。涉及信必可都保在COPD的正确使用方法，请参考信必可都保中国说明书。信必可在中国被批准的适应症：1.哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（COPD）

：针对患有COPD（FEV1≤预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。

PATHOS的研究设计：基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究PATHOS的研究对象：研究纳入的COPD人群包括确诊为COPD的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。COPD传统随机对照研究的潜在问题基于有选择的结局变量，通常采用排除标准设计，有可能限制其反映真实世界效应的能力，尤其是对于伴有心脏病、肌肉减少症、骨质疏松症的患者与真实世界临床实践相比，倾向于选择依从性更强的患者，并改变患者行为由于患者退出率高、差异大，预先确定的研究期限很少能够精确评估慢性疾病的长期疗效，尤其是包含安慰剂对照组的研究由于针对COPD急性加重的对照研究中，医生改变治疗手段的可能性很小，研究第一年的退出率经常会超过30%LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.真实世界研究与随机对照研究的差异随机对照研究（RCT）真实世界研究（RWR）研究性质研究时间研究对象设计方案纳入/排除标准样本量病情随机分配用药情况干预情况盲法、安慰剂结局测量混杂因素偏倚制约伦理效力研究，内部有效性强较短年龄范围较窄，一般排除特殊人群试验性严格有限简单研究的前提限制合并用药，用药条件控制严格干预使用以一个特定症状或特征为评价目标对已知、未知或未观察到的混杂因素进行调整选择性偏倚结论的外推多方面重点考虑效果研究，外部有效性强较长无特殊要求观察分析结果为主宽泛大样本量，尽量覆盖广泛的患者人群复杂不采用复杂，根据患者病情及意愿选择不干预，只观察和记录不使用有广泛临床意义的指标只对已知的混杂因素进行调整观察者偏倚成本，编码错误和数据丢失重点考虑，但易满足李敏,等.中华流行病学杂志2012;33(3):342-345.FullOnlinePublications

有效性/急性加重结果:

LarssonK,JansonC,LisspersK,JørgensenL,StratelisG,TelgG,StällbergB,JohanssonG.Combinationofbudesonide/formoterolmoreeffectivethanfluticasone/salmeterolinpreventingexacerbationsinchronicobstructivepulmonarydisease.Reportfromthepopulation-based,matchedcohortPATHOSstudyJournalofInternalMedicine2013;273:584-594

安全性/肺炎结果:JansonC,LarssonK,LisspersK,StällbergB,StratelisG,GoikeH,JørgensenL,JohanssonG.

PneumoniaandpneumoniarelatedmortalityinpatientswithCOPDtreatedwithfixedcombinationsofinhaledcorticosteroidandlongactingβ2agonist:observationalmatchedcohortstudy(PATHOS)BMJ2013;346:f3306(Published29May2013)1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.尚没有RCT比较了不同联合制剂在COPD中的疗效一项布地奈德/福莫特罗和FLU/SAL为期7天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起效速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同

1

与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少急性加重相似2，但是联合使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战3,4一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS/LABAs治疗COPD的疗效具有差异5一些对RCTs研究的独立meta分析显示不同ICS治疗COPD的肺炎风险可能存在类别内的差异6,7

1.Partridgeetal.TherAdvRespirDis2009;3:147–157.2.Calverleyetal.ProcAmThoracSoc2004;1:121–124.3.Aaronetal.AnnInternMed2007;146:545–555.4.Welteetal.AmJRepirCritCareMed2009;180:741–750.治疗COPD所有的ICS/LABA都相同吗?Blaisetal.ClinTher2010;32:1320–8.SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:118Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829–555.目的PATHOS研究的目的是在通过“倾向分数”配对的患者中，分析瑞典健康数据库的数据，回顾性观察比较BUD/FOR和FLU/SAL的以下方面的有效性:COPD急性加重除ICS/LABA外的COPD处方包括涉及死亡在内的肺炎事件1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗所有人群登记

独立于阿斯利康

与SwedishNationalBoardofHealthandWelfare联网出院登记医院门诊护理医疗记录数据死因登记社会经济登记处方登记乌普萨拉大学DepartmentofPublicHealthandCaringSciences初级保健中心的21361名患者随访直至死亡或者迁出1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.方法

主要的数据集为基线人群，包含确诊为COPD的任何年龄、性别的患者，没有预设的排除标准进行倾向指数配对的患者为接受ICS/LABA联合制剂干粉剂(布地奈德/福莫特罗或者氟替卡松/沙美特罗治疗的患者索引日定义为COPD诊断后首次给予ICS/LABA联合制剂处方的日期患者随访自1999年1月1日至2009年12

月31日研究结束：任何ICS/LABA治疗结束日期,迁出或死亡主要观察终点：急性加重及肺炎发生率1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.研究专业术语定义COPD急性加重

定义为:COPD相关的住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用14天以内的事件记为一次事件COPD处方定义为ICS,LABA,LAMA,SABA,ICS/LABA联合制剂评估期事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它ICS/LABA联合制剂，新的药物处方日期被记为新的开始日期（针对有效性和安全性，但不针对死亡率）比较年事件率采用泊松回归分析采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分析在配对的人群中进行1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.倾向指数配对为了减少非随机化可能造成的基线不均衡问题，研究采用了平行1：1倾向性评分配对的方法。在患者入选前≤2年，根据年龄、性别、肺功能、其他药物处方次数（如抗生素、LAMA、SABA等）、因COPD急性加重的就诊次数、既往住院次数、合并症等变量进行倾向评分匹配，每组中各筛选出2734名患者。1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.患者在规定的时间段符合COPD诊断标准患者n=21,361FLU/SAL(2738[28%]*)配对人群n=2734瑞典连网的来自76个初级卫生保健中心

~8%瑞典人群有记录使用ICS/LABA治疗的患者(索引日)n=9,893BUD/FOR(7155[72%])配对人群n=27341:1倾向指数配对*除4例

FLU/SAL组的患者无法与更大的BUD/FOR组患者进行配对1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.未配对配对后变量FLU/SAL

n=2738BUD/FOR

n=7155P值FLU/SAL

n=2734BUD/FOR

n=2734P值

平均年龄,岁

67.666.7<0.00167.667.60.86

女性53530.9853530.79

急性加重77780.2177770.87

目前吸烟48530.0348490.67

口服激素处方,

平均年率1.992.010.861.971.980.93

抗生素,平均年率1.571.590.741.571.550.69SABA处方,平均年率2.813.240.00052.812.850.79

LABA处方,平均年率1.902.610.00011.902.240.11ICS处方,平均年率2.332.87<0.00012.322.250.51合并症

索引日前哮喘3832<0.00138390.64

肺炎病史26250.6126250.85

癌症12140.00112121.00

心力衰竭17160.2817180.64

缺血性心脏病11120.3111110.93

糖尿病1114<0.00111100.83索引日前的患者特征数据以患者%表达，除非另有说明1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.结果:药物暴露布地奈德氟替卡松总体平均随访时间3.5±2.4年1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.信必可®都保®在中国被批准用于COPD治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。急性加重结果LarssonKetal,JournalofInternalMedicine2013;273:584-594LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.COPD急性加重使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。NNT：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数**P<0.0001;*P=0.0003.NNT=3.4NNT=16LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.频繁急性加重的发生率LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.时间依赖的急性加重结果RR=0.82

(CI:0.75,0.88)RR=0.79

(CI:0.74,0.85)RR=0.74

(CI:0.69,0.79)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.*指使用联合制剂的治疗时间。基于哮喘病史的急性加重率比=0.72

(Cl:0.67,0.79)率比=0.76

(Cl:0.69,0.83)率比=0.74

(Cl:0.69,0.79)(n=2734)(n=2734)(n=1060)(n=1060)(n=1674)(n=1674)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.其他相关结果额外支扩剂的使用率比=0.84(CI:0.79,0.89);p<0.0001(n=2734)(n=2734)LAMA处方/患者-年SABA处方/患者-年率比=0.78(CI:0.72,0.84);p<0.0001(n=2734)(n=2734)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.肺炎结果JansonCetal,BMJ2013;346:f3306随治疗时间的累计肺炎率FLU/SAL任何肺炎住院的肺炎BUD/FOR任何肺炎住院的肺炎累积肺炎事件所有肺炎RR1.73(1,57;1.90)P<0.001NNH2211001009080706050403020100123456789年住院的肺炎RR1.74(1,56;1.94)P<0.001NNH32JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.NNT

配对的COPD患者中肺炎事件，事件率/100患者·年BUD/FOR(n=2734)或

FLU/SAL(n=2734)肺炎和肺炎相关事件1.73

(1,57;1.90)73%p<0.001231.74(1.56;1.94)74%p<0.001341.56(1.39;1.75)56%p<0.0011.75(1.53;2.00)

75%p<0.001率比

(95%CI)SAL/FLU风险增加JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.所有原因&肺炎相关的死亡率所有原因死亡两个治疗组间无差异（HR=1.08，95%CI:0.93-1.14，P=0.59）肺炎相关死亡HR1.76

[95%CI:1.22,2.53];

P=0.0030123456798治疗后时间，年012345FLU/SALBUD/FORJansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.肺炎相关死亡随访期间共有149例配对患者死亡且肺炎是死亡原因之一，其中FLU/SAL组97例

，BUD/FOR组为52例患者占比例(%)总结PATHOS研究显示，与FLU/SAL治疗相比：长期布地奈德/福莫特罗治疗与更少的中至重度急性加重相关长期布地奈德/福莫特罗治疗与更少的肺炎和肺炎相关事件相关1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.信必可简明处方资料Symbicort_V(3)2010-11-22信必可简明处方资料

[成分]本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。

[规格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[适应症]1.哮喘

本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（COPD）

针对患有COPD（FEV1≤预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。

[用法用量]1.哮喘

对于本品，有两种使用方法：

A．维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。

B．维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A．维持治疗成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。青少年（12-17岁）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。儿童（6岁和6岁以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。

在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。B．维持、缓解治疗：成人（