中草药肾损害的现状及对策1

中草药(Yao)相关性肾损害

阳晓第一页，共六十五页。Medicinalherbalextracts–renalfriendorfoe?

第二页，共六十五页。Herbalextractswithpotentialrenalbenefits

renalprotectionfromtoxicsubstancesordrugs;potent,specificrenalanti-oxidanteffects;cancerantiproliferativeeffectsspecifictothekidneys;beingbeneficialinrenaldiseaseorfailure.第三页，共六十五页。Amongtheherbs,polyherbalformulaeandfungiwithpotentialrenalbenefitsareCordycepssinensis（冬虫夏草）Sairei-to（柴苓汤(Tang)）Rheumspp（大黄）Salviamiltiorrhiza（丹参）anditscomponentmagnesiumlithospermateB（丹参酚酸B镁）others.第四页，共六十五页。第五页，共六十五页。“Herbsforhealth，buthowsafearethey？”IntPublicHealth2001.342：1686-1692中草药一向被人们认为毒副作用少、使用安全。近年来(Lai)，随着中草药不断走向世界，某些中草药的毒副作用，特别是中草药肾损害的问题，引起了国内外医学界的广泛关注。第六页，共六十五页。

1993年，比利时学者Vanherweghem报告了2例因服含“防己”的减肥药引起慢性(Xing)间质性(Xing)肾炎甚至肾功能衰竭病例，并称其为“中草药肾病”（Chinese-herbnephropathy，CHN）1998年报道：至1998年已有100余人因服该减肥药导致慢性肾损害，其中1/3已接受肾移植。

Lancet1993;341:387–91.第七页，共六十五页。马兜铃酸(Suan)肾病

AristolochicAcidNephropathyAnamemorespecificandinmostcasespreferabletothecommonlyusedterm‘Chineseherbsnephropathy’.第八页，共六十五页。

PaucicellularInterstitialFibrosisandTubularAtrophy第九页，共六十五页。2001年美国FDA宣布禁止销售和使用含AA中药，欧美及东南亚国家相继采取类(Lei)似行动第十页，共六十五页。A、确(Que)认含有马兜铃酸的植物

马蔸铃，尖叶马蔸铃,阿根廷马蔸铃,攀木马蔸铃,铁线莲状马蔸铃（欧马蔸铃）,舟叶马蔸铃,美丽马蔸铃,尹氏马蔸铃,印度马蔸铃,

圆根马蔸铃,蛇根马蔸铃,香港马蔸铃,棉毛马蔸铃,大马蔸铃,欧洲马蔸铃,广西马蔸铃四川朱砂莲

天仙藤防己,广防己,汉中防己

加拿大细辛

关木通,广木通青木香

第十一页，共六十五页。B、可(Ke)能混杂有（或误用）马蔸铃酸的药物

木通，五叶木通，三叶木通，白木通，小木通，柴木通，川木通

杜蘅，北细辛，东北细辛，细辛，华细辛，汉城细辛，朝鲜细辛，铁线莲，棉团铁线莲（山蓼），山铁线莲（绣球藤），皱皮铁线莲

威灵仙，铁脚威灵仙

青藤，美国青藤，毛青藤硬毛木防己，印度防己，樟叶木防己，毛木防己，日本木防己，粉防己，汉防己，称钩风，中华称钩风

北山豆根，云木香（木香），川木香

第十二页，共六十五页。CaseReportA49-year-oldmalehadnohistoryofillnessbeforeAug1999,atwhichtimeprogressivesciatica（坐骨神经痛）begantobotherhim.CTperformedatalocalclinicrevealedL4-5intervertebraldischerniation(HIVD).ThemantookaChineseherbalremedy(calledDuhuoTishengTang独活寄生(Sheng)汤）,atadoseofonepacketdaily,fromOct.1999untilFeb.2000forlowerbackpain.Thistreatmentalleviatedthesymptoms.However,helaterdevelopednausea,particularlyassociatedwithtakingtheherb.Therefore,theherbalmedicineswerediscontinuedowingtonauseaandheadache.Atthatstagehehadtaken400gofherbalpowdercontaining66.7gofXiXin.

第十三页，共六十五页。Allclinicalfindingswerenormal,exceptforanincreaseinbloodpressure(BP)of180/100mmHg.Urinalysisrevealedtraceproteinuriaandglycosuriawithoutpyuriaandhematuria.whitebloodcells7500/µL;hemoglobulin10.9g/dL;hematocrit31.1%;andplatelet217,000/µL.Then,losartan50mgperdaywasprescribed,followedbyagradualimprovementinrenalfunction.第十四页，共六十五页。

Theinterstitiumdemonstratesdiffusefibrosiswithmoderateinflammatorycellinfiltration.Hematoxylinandeosin.Originalmagnificationx100.

Glomeruliappearintact,exceptforsegmentalscleroticchange.Hematoxylinandeosin.Originalmagnificationx400.

第十五页，共六十五页。AccordingtoarecentanalysisofaristolochicacidinninesourcesofXiXincollectedfromChina,theconcentrationsofAA-Iwerefoundtorangefrom3.3ng/mg(Asarumsieboldii)to3376.9ng/mg(Asarumcrispulatum).ApplyingHPLCtodeterminetheamountsofAA-IandAA-IIintheDuhuoTishengTangsampleingestedbythepatient,ItwasfoundAA-IandAA-IIconcentrationsof239.687and606.15ng/mg,respectively.Sincethepatienttookintotal400gofChinesepowder,upto95874800ngAA-Iwereingested.YangHY，etal：JNephrol.2006;19(1):111第十六页，共六十五页。C、含有木通、防己和(He)马兜铃酸的成药

八正丸纯阳正气丸大黄清胃丸当归四逆丸导赤丸跌打丸妇科分清丸冠心苏合丸辛夷丸十香返生丸济生桔核丸第十七页，共六十五页。文献报(Bao)道产生肾毒性的中药(1)祛风湿药：铁脚威灵仙、大枫子、臭梧桐、千年健、雷公藤、昆明山海棠、苍耳子、防已、寻骨风逐水药：乌椿根皮、牵牛子、商陆、甘遂、大戟、芫花利水药：关木通、防已止咳平喘药：马兜铃活血药：益母草、水蛭第十八页，共六十五页。文献报(Bao)道产生肾毒性的中药(2)行气药：厚朴清热解毒药：土牛膝、土荆芥、山豆根温阳药：乌头类包括川乌、草乌、附子熄风药：蜈蚣、全蝎安神药：朱砂、朱砂安神丸抗肿瘤药：山慈姑、斑蝥外用药：雄黄、轻粉、砒霜、拔毒膏、红升丹等第十九页，共六十五页。文献报道(Dao)产生肾毒性的中药(3)其它：鱼胆、相思子、黑豆、望江南子、土贝母、苦楝皮、北豆根、天花粉、胖大海、蛇胆、巴豆、芦荟、生蜂蜜、金樱根、泽泻、钩吻、绿矾、番泻叶、虎杖、侧柏叶、补骨脂、大蒜槟榔、荜澄茄、肉桂、丁香、柴胡、萱草根、大青叶、松节、海马、鸦胆子、山道年、洋金花、密陀僧、白花丹、黄独、红娘子、六轴子、铅丹、乌柏、油酮子等第二十页，共六十五页。中草药肾毒性产生的(De)原因Therearethousandsofpeoplewhotakeherbalmedicationeachyear.Therefore，whydidonlyafewpeopledeveloprenaldisease？

AmJNephrol2001：21：441-446第二十一页，共六十五页。国内学(Xue)者看法第二十二页，共六十五页。（一）中医药应用没有遵循辨(Bian)证施治和中病即止的原则辨证施治是中医治病的灵魂，中医的辨证用药是保证用药安全的有效方法之一。通过四诊合参，辨明病因、病机，然后确定治则、方药，以减少药不对证所致的毒副作用，如阴虚内热而误用生麻黄辛温发汗，则可能因药不对证而造成大汗亡阴，反而加重病情。第二十三页，共六十五页。讲究组方配伍：中药组方严格按“君、臣、佐、使”的原则，为减少中药的毒副作用提供了一条有效途径，如二陈汤中以生(Sheng)姜制半夏之毒正确炮制减毒：减毒增效、转变药性。如乌头类中药经正确炮制后其毒性相差近千倍，而其镇痛作用却无明显变化。

第二十四页，共六十五页。控制用药剂量：药物的剂量和其毒副反应的程度有直接关系，“中病即止”是前人保证用药安全的重要原则。在(Zai)现代中药药理中更是明确提出了“极量”或“临界量”的准确界限。改变煎药方法：通过不同的煎药方法如先煎、后下、溶化（烊化）、另炖或另煎、冲服等，达到增强中药的疗效、减轻中药毒副作用的目的。

第二十五页，共六十五页。对中药复方的研究发现，中药复方中化学成分的相互间作用变化产生于(Yu)诸药群煎共煮过程。在正确配伍的前提下，其增效表现：变化后的物质基础药效比原来成分的药效好；降低原有药物的毒性，提高了药物的安全性；某些成分促进了有效成分的溶出量，间接产生增效的效应。但若配伍不当，情况则可能相反。第二十六页，共六十五页。比利时所报(Bao)道的减肥处方为注射剂（每周1次，洋蓟提取物0.2mg，氨茶碱0.5mg）胶囊A(口服,日3次。芬氟拉明和安非拉酮各17-25mg，甲丙氨酯0-50mg)胶囊B（口服，日3次。波希鼠李皮粉20-150mg，乙酰唑胺25-45mg，颠茄提取物1-2mg，粉防己粉和厚朴粉各100-200mg）第二十七页，共六十五页。复方中同时使用了针剂、复方西药和天然药粉或粉状提取物，且(Qie)中草药未经任何煎煮过程，保留了药物原有的毒性；中药之间、西药之间、中西药之间，针剂与粉剂之间可能产生相互作用。粉剂可能比方药汤剂中马兜铃酸的含量要高得多，如使用的是广防己粉，用量不大则可能是长期服用蓄积中毒；如果使用的是广防己提取物，则可能是过量所致。减肥过程中限制饮食所致的容量不足，药物毒性成分吸收增加，也可能是造成这种肾病的原因之一。第二十八页，共六十五页。（二）药物(Wu)的误用来源不同，品种差别很大：

关木通、川木通、白木通来源较多，名称混乱：

广防己（滇防己，白木香）木防己（广防己，土防己）汉中防己（防己，青木香）

粉防己（汉防己，白木香）第二十九页，共六十五页。关木通（马(Ma)兜铃科马(Ma)兜铃属）川木通（毛莨科铁线莲属）白木通（木通科木通属）第三十页，共六十五页。在英国报道的2例患者可能因疏忽将关木通当作川木通使用。关木通中的主要活性成(Cheng)分马兜铃酸，单次口服10g即可引起中毒，而这种剂量非常接近常用量。我国中毒病例多发生在长江以北的关木通产区，而川木通产区未见中毒病例的报道。第三十一页，共六十五页。广防己:马兜铃科植物木防己的(De)根(滇防己，白木香)木防己—防己科植物木防己的根(广防己，土防己)汉中防己:马兜铃科植物异叶马兜铃的根(防己，青木香)粉防己—防己科植物石蟾蜍的根(汉防己，白木香)第三十二页，共六十五页。在比利时等先后报道的“中(Zhong)草药肾病”的患者中(Zhong)可能是“误用或不经意地”（misuse或inadvertently）将广防己代替了粉防己。第三十三页，共六十五页。（三）剂(Ji)量不合理任何一种药物，都有其规定的安全剂量范围，在过量使用的情况下均会表现出其特定的器官毒性。本草书籍中，常在每一味药物的性味之下，标明“有毒”或“无毒”等字样。第三十四页，共六十五页。药物都各有偏性，这种偏性就是“毒”；“药以治病，因毒所为。所谓毒药，是以气味之有偏也。盖气味之正者，谷食之属是也，所以养人之正气。气味之偏者，药饵之属是也，所以去人之邪气。其为故也，正以人之为病，病在阴阳偏胜耳”（明代医家张(Zhang)景岳）；有毒和无毒是相对的。以人参为例，大量久服，可致口鼻出血，甚至死亡。第三十五页，共六十五页。北医大崔太根等报道：经2个月的观察，药典法定剂量关木通（3-6克）水煎剂对大鼠(Shu)肾功能及间质结构无明显的不利影响。分别给予大鼠10、50或100mg/kg马兜铃酸灌胃，3天内出现肾损害。给予小鼠成人剂量20倍的关木通煎剂，连续7天，可见肾损害。第三十六页，共六十五页。国内报道引起急性肾功能衰竭的剂量范围较大，在(Zai)10-120克，多数为30克以上。因此在临床上必须增加依法（药典）应用中药的概念。第三十七页，共六十五页。（四）对于药物肾损(Sun)害的危险因素缺少了解

在传统中药书籍中，使用木通时应注意禁忌症：凡精滑气弱，小便频数，内无湿热，温病伤津及孕妇均忌用。在存在肾损害的危险因素的时候使用药物，可增加药物肾损害的可能。如高龄、腹泻、减肥、原发性肾脏疾病和糖尿病等第三十八页，共六十五页。（五）药物(Wu)制作工艺的粗糙如雷公藤多甙广泛用于肾脏病及风湿性疾病的治疗，但是不同厂家的产品毒副作用不同进一步改进生产工艺、提高产品质量对于减少药物的毒副作用有十分重要的现实意义第三十九页，共六十五页。国外(Wai)学者的观点第四十页，共六十五页。AdditionalphytotoxinswithinChineseherbalmedicines.

AlthoughAAhasbeentargetedasthecauseofAAN，atleastthreereportshavehypothesizedthattherehavebeencasesofphytotherapyassociatedinterstitialnephritiscausedbyacombinationofphytotoxinswithinChineseherbalmedicines.Ineachofthesecases,theclinicalpresentationsandbiopsieswerenearlyidenticaltothecasesinBelgium.Therewasnosupportingevidencefortheexistenceofotherphytotoxins.第四十一页，共六十五页。TheEnvironmentalToxins

Arltetal.notedthatthechronictubulointerstitialdisease,‘Balkanendemicnephropathy’,iscloselyassociatedwithchronicoralintakeoffoodcontaminatedwiththefungalmycotoxin(霉菌毒素(Su)）,ochratoxinA(赭曲毒素(Su)A,OTA).Ochratoxin-relatedDNAadductswerefoundinafewtissuesfromAANpatientsinBelgium.itispossiblethatlong-termconsumptionofsmallamountsofOTAcombinedwithshort-termexposuretoAAmayplayaroleintheurothelialmalignancyinBelgium.第四十二页，共六十五页。Herb–DrugInteractionsCoadministrationofStJohn’swort(Hypericumperforatum)andcyclosporinresultsintherapiddepletionoftheimmunosuppressant.Anotherinteractionofconcerninvolvesthepolyherbalmixture,Sho-salko-to(小(Xiao)柴胡汤）,whichincreasesbloodconcentrationsofprednisolone

第四十三页，共六十五页。ToxicityfromheavymetalsandadulterantswithinherbalextractsAnalysisof260productscollectedfromCalifornianretailherbalstores,findingthat32%containedundeclaredpharmaceuticalsorheavymetals.IncludingEphedrine(麻黄素）,chlorpheniramine（氯苯吡胺）,methyltestosterone（甲基睾丸酮）,phenacetin（非那西(Xi)汀）,lead（铅）,arsenic（砷），mercury（汞）andthallium（铊）第四十四页，共六十五页。Conclusionstheinherentpropertiesoftheherbarenot

theonlysourceofherb-associatedrenaldisordersherb–druginteractions,mistakesindosageandidentification,andcontaminantswithinthemixtureareallissuesofconcern.WojcikowskiK，etal：Nephrology(Carlton).2004;9:313-8.第四十五页，共六十五页。马兜铃酸致肾损害(Hai)机制

AAN发病机制不清，存在多种观点：细胞毒假说肾缺血假说免疫反应假说AA-DNA加合物（adducts）致病假说等在上述假说中除细胞毒假说外，其它均缺乏充足证据。第四十六页，共六十五页。（一(Yi)）细胞毒假说黎磊石院士提出细胞毒假说：木通所致肾损害可能是因其成分（如AA）“具有‘胞浆毒’的特性，长期滞留于细胞内带来慢性肾损害”。肾小管上皮细胞的坏死或凋亡肾小管上皮细胞转分化肾间质成纤维化活性增高第四十七页，共六十五页。AA-DNA加合(He)物（adducts）致病假说

马兜铃酸的DNA加成物样作用，致使调控细胞周期的p53基因突变，可能是马兜铃酸致癌机制第四十八页，共六十五页。（三(San)）肾缺血假说AAN患者具有明显的小动脉病变，管壁增厚，管腔狭窄，故认为马兜铃酸使肾小血管壁增生、变厚、狭窄，引起缺血，致使小管-间质纤维化。第四十九页，共六十五页。六(Liu)、治疗及转归

目前尚无成熟的治疗方案Vanherweghem等对12例Scr为247.5317.68mol/L的CHN患者，给予泼尼松龙1mg/kg/d治疗，1个月后每2周减0.1mg/kg/d，以0.15mg/kg/d作为维持量，观察1年，结果治疗组6个月及12个月后Scr明显低于未行治疗的对照组。第五十页，共六十五页。时间治疗组对照组0个月247.517.7229.88.846个月256.426.5468.544.212个月353.661.9627.744.2Scr第五十一页，共六十五页。1年后治疗组12例中仅2例需透析治疗，而对照组23例中有16例需进行透析。作者认为类固醇激素(Su)对本病具有一定疗效，不过需进行更多的临床验证。除该文使用激素治疗的报道外，尚未见其他的治疗措施报道。第五十二页，共六十五页。类固醇激素治疗的适应症及具体用药方案（始(Shi)量多少、如何减量、维持多久）目前尚无定论。治疗机制也不甚清楚，可能与其强大的抑制细胞因子作用及抗纤维化作用密切相关第五十三页，共六十五页。辨证选择有(You)效中药，前瞻性防治中草药肾毒性。有学者提出用炮附子防治关木通中毒的思路，研究正在进行中第五十四页，共六十五页。总之:目前尚无中草药肾损害的治疗方法;除停药，一般按急(Ji)慢性肾功能不全处理外，可以考虑使用冬虫草、糖皮质激素或钙内流拮抗剂，而这些治疗目前尚无完整临床资料;积极开展中草药肾损害的干预研究十分必要。第五十五页，共六十五页。转(Zhuan)归中草药肾损害预后严重。比利时确诊的100多名“中草药肾病”患者己在至少70名患者接受了能移植或透析治疗。在肾替代疗法阶段并发症多，如肿瘤等。第五十六页，共六十五页。七(Qi)、预防中草药肾病的对策第五十七页，共六十五页。1.充分认识中药肾毒(Du)性的危害性，合理使用中药我国尚有不少民众常以中药疗效独特，较西药相对安全、低毒而自满，不愿意多说中药的不良反应，