慢性乙型肝炎防治指南解读

关于慢性乙型肝炎防治指南解读第1页，共33页，2023年，2月20日，星期四乙肝五项的意义1.乙肝表面抗原（HBsAg）：阳性表示已感染乙肝病毒的标志。2.乙肝表面抗体（HBsAb）：阳性表明既往感染过乙肝病毒，但已经排除病毒，或者接种过乙肝疫苗，产生了保护性抗体。3.乙肝e抗原（HBeAg）：急性感染的早期标志，表示肝细胞有进行性损害和高度传染性。4.乙肝e抗体（抗-HBe）：阳性预示患者的传染性已显著或相对降低。病毒复制程度已降低或明显缓解。5.乙肝核心抗体（抗-HBc）：阳性表示曾经感染过HBV，这是一个永远的标志，即只要曾经感染过乙肝病毒就会存在。第2页，共33页，2023年，2月20日，星期四乙肝五项不同组合意义HBsAg+++++++------抗HBs--------+++--HBeAg-+-++--------抗HBe--+-++--+--+-抗HBc-++-+-+++-++-急性病毒感染的潜伏期后期大三阳,是急\慢性乙肝,传染性相对较强小三阳,急\慢性乙肝,传染性相对较弱急性乙肝的早期。急性乙肝感染趋向恢复或者为慢性乙肝病毒携带者慢性乙肝表面抗原携带者易转阴或者是急性感染趋向恢复急\慢性乙肝即;①急性HBV感染;②慢性HBsAg携带者;③传染性弱①曾感染未能测出抗HBs②恢复期HBsAg已消,抗-HBs尚未现③HBsAg携带者乙肝的恢复期，已有免疫力。①注射疫苗并有抗体,②曾有过乙肝感染,并有一定的疫力;③假阳性接种了乙肝疫苗后，或是乙肝病毒感染后已康复，已有免疫力。急性乙肝病毒感染的恢复期未感染过HBV,但目前没有保护性抗体第3页，共33页，2023年，2月20日，星期四丁某某的阶段第4页，共33页，2023年，2月20日，星期四免疫清除期非活动或

低复制期再活动期不治疗

但应监测免疫耐受

需治疗

不治疗

但应监测

需治疗

HBV携带者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活检-乙肝自然史HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活检+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活检++非活动状态

HBsAg携带者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活检-第5页，共33页，2023年，2月20日，星期四6慢乙肝防治指南不断更新62001200520072004200620082003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010中国指南8中国指南151.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;8.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3579.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.10.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

11.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.12.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.13.EASL.JHepatol2009;50:227–242.14.LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-215.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志

2011,27(1)：1-166第6页，共33页，2023年，2月20日，星期四最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间首要目标是最大限度地长期抑制HBV。慢性乙型肝炎的总体治疗目标第7页，共33页，2023年，2月20日，星期四抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105

拷贝/ml

(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，

血总胆红素水平应<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗第8页，共33页，2023年，2月20日，星期四慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准级汇管区及周围小叶内HAI积分0无炎症无炎症01汇管区炎症

变性及少数坏死灶1-32轻度碎屑样坏死变性，点、灶状坏死4-83中度碎屑样坏死变性，坏死重，或见桥形坏死9-124重度碎屑样坏死桥形坏死范围广累及多个小叶，小叶结构失常13-18第9页，共33页，2023年，2月20日，星期四慢性肝炎纤维化程度(S)分期标准期纤维化程度HAI积分0无01汇管区扩大，纤维化12汇管区周围纤维化或纤维间隔形成，小叶结构保留23纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化34肝硬化4第10页，共33页，2023年，2月20日，星期四HBVDNA+++ALT>ULN--年龄>40>40-疾病进展证据有

抗病毒肝活检肝活检抗病毒治疗的其他适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗第11页，共33页，2023年，2月20日，星期四代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者:HBVDNA≥104拷贝/mLHBeAg阴性者:HBVDNA≥103拷贝/mL,ALT正常或升高需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。第12页，共33页，2023年，2月20日，星期四失代偿期乙型肝炎肝硬化患者只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证

(Ⅱ)。第13页，共33页，2023年，2月20日，星期四慢性乙肝的治疗策略（聚乙二醇）干扰素-核苷(酸)类似物双重机制免疫调节作用抗病毒作用单一机制有效的抗病毒作用指南推荐这两种方法均为一线治疗策略第14页，共33页，2023年，2月20日，星期四15慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世151992IFN被批准CHB治疗11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.15第15页，共33页，2023年，2月20日，星期四治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替诺福韦第16页，共33页，2023年，2月20日，星期四目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。第17页，共33页，2023年，2月20日，星期四干扰素--HBeAg阳性慢乙肝普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长

(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-2a180g聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。第18页，共33页，2023年，2月20日，星期四IFN抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2108拷贝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBVDNA不能检出。

(11)在PegIFN2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或

HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。第19页，共33页，2023年，2月20日，星期四HBV分型目前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是B和C.IFN治疗HBV应答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C第20页，共33页，2023年，2月20日，星期四干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素51mol/L特别是以间接胆红素为主者中性粒细胞计数<1.0109/L血小板计数<50109/L第21页，共33页，2023年，2月20日，星期四拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定核苷（酸）类似物第22页，共33页，2023年，2月20日，星期四拉米夫定(lamivudine)-

随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)-

较大剂量时有一定肾毒性，为血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定期监测恩替卡韦(entecavir)

博路定-

对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0核苷(酸)类似物治疗第23页，共33页，2023年，2月20日，星期四一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗第24页，共33页，2023年，2月20日，星期四严格掌握治疗适应证1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗第25页，共33页，2023年，2月20日，星期四谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!!!核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗第26页，共33页，2023年，2月20日，星期四治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗第27页，共33页，2023年，2月20日，星期四一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV-DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类但应避免替比夫定和PEG-IFN联合，因可致外周神经肌肉疾病。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗第28页，共33页，2023年，2月20日，星期四尽量避免单药序贯治疗5因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗第29页，共33页，2023年，2月20日，星期四耐药药物AASLD1EASL2

中国指南拉米夫定(LVD)加ADV换ETV(有耐药风险)加TDF或换Truvada加TDF(如无TDF则加ADV)加用ADV干扰素替比