内科学课件-淋巴瘤

lymphoma

淋巴瘤11一、概念二、分类三、流行病学四、病因与发病机制五、HL病理与分型六、NHL病理与分型七、临床表现八、实验室检查与特殊检查九、诊断与鉴别诊断十、治疗21一、概念（concept）

一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤

以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累部位为淋巴结、扁桃体、脾及骨髓。

主要表现为无痛性进行性淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状。

31淋巴组织的分布中枢（未成熟）淋巴组织骨髓（B细胞）胸腺（T细胞）外周（成熟）淋巴组织淋巴结脾脏扁桃体皮肤、粘膜淋巴组织

lymphoma41我国恶性淋巴瘤的发病率在各种恶性肿瘤中居第十一位。在儿童和青年中所占比例较高。淋巴瘤有逐年增多的趋势，发病率明显低于欧美及日本。我国男性发病率1.39/10万，女性0.84/10万。以20-40岁为多见，约占50%。我国死亡率1.5/10万。流行病学特点lymphoma51病因和发病机制病毒感染：EB病毒—-Burkitt淋巴瘤、HD人类T淋巴细胞病毒I型（HTLV-I）—成人T细胞白血病/淋巴瘤HTLV-II—T细胞皮肤淋巴瘤（蕈样肉芽肿病）

Kaposi肉瘤病毒(humanherpesvirus8)—原发于体腔的淋巴瘤细菌感染：幽门螺杆菌-胃MALT淋巴瘤免疫因素：遗传性或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多器官移植后使用免疫抑制剂而发生肿瘤中，1/3为淋巴瘤免疫相关性疾病（干燥综合征）lymphoma61发病机制抗原(病毒、细菌等)淋巴细胞恶变、无限增殖淋巴瘤机体缺乏自动调节和反馈控制刺激机体产生免疫应答71按病理和临床特点可将恶性淋巴瘤分为两大类：霍奇金淋巴瘤10%非霍奇金淋巴瘤90%二者虽均发生于淋巴组织，但它们之间在流行病学、病理特点和临床表现方面有明显的不同点。（HL）（NHL）lymphoma病理分类HL&NHL81ThomasHodgkin1798-1866London,1832霍奇金淋巴瘤（HL）91RS细胞仅占病变组织细胞的0.1~10%。反应性成分占绝大多数，主要有：淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞、嗜中性细胞、组织细胞、上皮样细胞、成纤维细胞及纤维化。不同的组织学亚型有不同的背景成分。1、结构破坏（前提）2、反应性细胞背景+散在RS细胞=HL病理与分型101R-S细胞:约20-60um，多数较大，核仁大而明显,可达核的1/3,胞浆嗜双色。核外型不规则，可呈镜影状单核多叶或多核腔隙型R-S细胞R-S细胞形态特点111RS细胞多核型RS细胞陷窝型RS细胞1212001WHO分类一、结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤5%（NLPHL）二、经典霍奇金淋巴瘤

1、淋巴细胞丰富型2、结节硬化型3、混合细胞型4、淋巴细胞消减型（CHL）（LR）（NS）（MC）（LD）HL预后好差95%131淋巴细胞为主型结节硬化型混合细胞型淋巴细胞消减型病变局限，预后较好，平均存活9.2年年轻发病，预后相对好，平均存活4.2年有播散倾向，预后相对较差，平均存活2.5年多为老年，诊断时已到晚期，预后最差经典型霍奇金淋巴瘤141非霍奇金淋巴瘤（NHL）

病理与分型1.淋巴结构破坏，淋巴滤泡和淋巴窦可消失2.增生或浸润的淋巴细胞成份单一(大部分为Ｂ细胞）151非霍奇金淋巴瘤（NHL）

2001WHO分类B细胞淋巴瘤85%T/NK细胞淋巴瘤15%病理特点、细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物学和临床表现161stemcelllymphoidprogenitorprogenitor-Bpre-BimmatureB-cellBonemarrowLymphoidtissuememoryB-cellplasmacellgerminalcenterB-cellmaturenaiveB-cellImmatureTcellLymphnodethymusLymphsystem171B细胞淋巴瘤1、B原淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）（原始B细胞肿瘤）2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL）3、B-幼淋巴细胞白血病（B-PLL）4、B-淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞（SMZL）6、毛细胞白血病（HCL）7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）8、粘膜相关性淋巴样组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL）9、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，+/-单核细胞样B细胞（MZL）10、滤泡性淋巴瘤（FL）11、套细胞淋巴瘤（MCL）12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）13、伯基特淋巴瘤（BL）lymphoma181干细胞前B细胞中心母细胞中心细胞边缘带细胞B2浆细胞免疫母细胞浆样细胞骨髓淋巴结抗原刺激淋巴组织及淋巴细胞分化前B淋巴母细胞性白血病／淋巴瘤（B-ALL）B-LBL/ALL浆细胞瘤/骨髓瘤前B细胞肿瘤成熟（外周）B细胞淋巴瘤成熟B细胞慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL）血液结内边缘带淋巴瘤结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤脾脏边缘带细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（FL）淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）套细胞淋巴瘤(MCL)套细胞弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBL）191T/NK细胞淋巴瘤

1、原始T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）（原始T细胞肿瘤）2、T-幼淋巴细胞白血病（T-PLL）3、T-大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）4、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）5、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）6、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）7、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）8、肝脾（γδ）T细胞淋巴瘤9、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤10、蕈样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)11、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型12、周围T细胞淋巴瘤，非特殊类型(U-PTL)13、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)14、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性全身型201T细胞的免疫表型分化过程

（Gr-B，TIA-1，Perforin）（Gr-B，TIA-1，Perforin）骨髓胸腺外周血液和组织NKCD56+CD3ε+CD4-CD8-/+CD3+γδTCRαβTCRCD2-CD7+CD4-CD8-CD7+CD3+CD4+/-CD8+/-CD1+CD3+CD4+CD8+前胸腺细胞皮质胸腺细胞髓质胸腺细胞CD3+CD4-CD8+CD3+CD4+CD8+CD3+CD4-CD8-CD3+CD4+CD8-CD56+CD3-CD11b+干细胞原始T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤211WHO淋巴瘤分类的特点1、独立疾病2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床表现3、包括：NHL、HL、淋巴细胞性白血病4、细胞起源:B,T/NK5、分化阶段:前驱和成熟(周围)以及分化程度6、发病机制/相关因素221一、边缘区淋巴瘤(marginalzonelymphoma,MZL)MALT6%二、滤泡性淋巴瘤

（follicularlymphoma,FL）

22%三、套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)

6%四、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL)

31%五、Burkitt淋巴瘤(Burkittlymphoma)六、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（agio-immunoblasticTcelllymphoma,AITCL）七、间变性大细胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma,ALCL）八、周围性T细胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma,PTCL)

6%九、蕈样肉芽肿（mycosisfungoides/Sezarysyndrome,MF/SS）WHO（2001）中较常见的淋巴瘤亚型231

241滤泡型淋巴瘤(FL)CD5BCL-2形态

生发中心细胞

中心细胞/中心母细胞

滤泡免疫表型

BCL-2+CD5+基因特征t(14;18)BCL-2临床特点

成人惰性化疗反应良好,不能治愈病程长反复复发或转成侵袭性251弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)CD79CD20形态特点

大细胞

有核仁

弥漫免疫表型surfaceIg +/-cytoplasmicIg -/+CD19,20,22,79a +CD30 -/+CD5,10 -/+遗传学特征常有t(3;14)临床特点

成人>儿童最常见侵袭性

可治bcl-2+者治疗困难，5年生存率在25%左右，而低危者可达70%左右。261边缘区淋巴结边缘带淋巴瘤黏膜相关性淋巴组织结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤脾边缘带细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤：Marginalzonelymphoma,MZL滤泡外套来源于滤泡外套CD5+的B细胞，常有t(11;14)，表达cyclinD1.

侵袭性淋巴瘤套细胞淋巴瘤：Marginalzonelymphoma,MZLBurkitt淋巴瘤：Burkittlymphoma,BL高度侵袭性，t(8;14)，MYC基因重排。271蕈样肉芽肿/赛塞里综合征（MF/SS）形态学

小-中细胞

脑回状核

嗜上皮现象

斑片，斑快，瘤块免疫表型

CD2,3,4,5 +CD7,8,25 -遗传学

无特点临床特点

成人

皮肤

血液或淋巴结常见蕈样肉芽肿末梢血液为赛塞里综合征

惰性281临床诊断291临床表现

全身症状（发热—瘤性发热、免疫性发热、盗汗、消瘦）淋巴结肿大及压迫症状结外侵犯引起各系统症状HL与NHL共同表现临床表现复杂多样无固定的起源（淋巴组织遍布全身）无固定的器官、部位受累无固定的播散方式不同的恶性程度301扁桃体和口、鼻、咽部

：局部肿物及颌下淋巴结肿大，咽淋巴环（10%-15%)。胸部：

肺、纵隔、胸腔积液。肝脾：

肿大（25%-50%

）肠道：小肠、胃、结肠(2.2%)肾:（23%）肾肿大、高血压及尿素氮潴留。皮肤：肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡，丘疹、斑疹、带状疱疹(5%-16%)等。骨骼：

局部按压痛、病理性骨折(33.3%)。血液：33%-66%,约20%发展为ALL。其他：心脏及心包（1/3）神经系统等。

结外病变的体征311

HLNHL发病年龄

多见于青年，儿童少见随年龄增长而发病增多，男较女为多首发症状

颈或锁骨上淋巴结肿大（常见）

常结外首发,多中心起源播散方式邻近播散

远处扩散发热

1/3为起病症状多见于晚期皮肤瘙痒多见

少带状疱疹

5%-16%

少饮酒后淋巴结疼痛

17％一20％（特有）

无并发白血病

少多见预后

相对好，早期可治愈惰性淋巴瘤外，一般发展迅速临床表现

321常有轻度或中度贫血，少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。约1/5的患者嗜酸性粒细胞升高。骨髓涂片找到R-S细胞是HL骨髓浸润的依据。实验室检查和特殊检查一、血液和骨髓检查白细胞数多正常，伴有淋巴细胞绝对或相对增多，晚期并发急性淋巴细胞白血病时，可呈现白血病样血象和骨髓象。NHLHL骨髓广泛浸润或发生脾功能亢进时，全血细胞减少。血清碱性磷酸酶升高常提示骨髓侵犯。331二、化验检查疾病活动期有血沉增速血清乳酸脱氢酶活性增高，乳酸脱氢酶升高提示预后不良。血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。B细胞NHL可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血，少数可出现单克隆IgG或IgM。必要时进行脑脊液检查（中枢神经系统淋巴瘤）。341三、影像学检查（一）浅表淋巴结的检查B超声和放射性核素显象（发现体检的遗漏）（二）纵隔与肺检查

胸部摄片（可了解纵隔增宽、肺门增大、胸水及肺部病灶）胸部CT（可确定纵隔与肺的淋巴结肿大）。351（三）腹腔、盆腔淋巴结的检查

淋巴造影：阳性符合率98%，阴性符合率97%，能显示结构破坏CT检查：阳性符合率65%，阴性符合率92%，只能显示肿大程度

CT显示部位广泛：能显示腹主动脉旁淋巴结，显示淋巴结造影所不能检查的脾门、肝门和肠系膜淋巴结受累情况，同时还显示肝、脾、肾受累的情况CT是腹部检查的首选方法。CT阴性而临床上怀疑时，才考虑做下肢淋巴造影。361（四）肝、脾的检查

CT、B超、放射性核素显像及MRI（只能查出单发或多发结节，弥漫性浸润或粟粒样小病灶难以发现）两种以上影象学诊断同时显示实质性占位病变时，才能确定肝、脾受累。（五）正电子发射计算机体层显象（PET）可呈现出器官或组织（如肿瘤）的化学变化，指出某部位的新陈代谢异常程度是对淋巴瘤治疗后残留肿块的肿瘤活性评价有独到的价值

371四、病理学检查淋巴结印片、淋巴结切片、淋巴结穿刺涂片意义；确诊淋巴瘤的主要依据381五、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学检查染色体易位检查：t(14;18)是滤泡细胞淋巴瘤的标记，(8;14)是Burkitt淋巴的标记PCR技术：T细胞受体（TCR）的基因重排和B细胞H连的基因重排。

bcl-2基因等。免疫表型；区分B细胞或T细胞的免疫表型，NHL大部分为B细胞型细胞表面分化抗原免疫表型和遗传学特征是确定每一淋巴瘤的客观指标，在淋巴瘤诊断中并非必不可少，但鉴别诊断和预后判断很重要，并可提高重复性391六、剖腹探查术确定诊断明确分期（其它方法无法获得病理依据，切脾并做活检）401与淋巴结肿大疾病的鉴别如结核性淋巴结炎、传染单核细胞增多症、转移癌。与发热疾病的鉴别结核病、败血症、结缔组织病.恶性组织细胞病等鉴别与器官部位受累的相应疾病鉴别相应器官的其他恶性肿瘤与有RS细胞的疾病鉴别传单、结缔组织病鉴别诊断411IIVHL:LiverIIIHL:SpleenHL的分期（NHL也参照使用）Ⅰ期仅1个结区(器官)受累（限局性）Ⅱ期膈肌同侧≥

2个结区(器官)受累限局性）Ⅲ期横膈上下均受累（限局性）IV期

弥漫性（多灶性）累及结外器官，肝或骨髓受到累及均属IV期。每一临床分期按全身症状的有无分为：A：无症状B:全身症状：1）发热38ºC以上，且无感染原因；2）体重减轻（6月内下降10%以上）；3）盗汗：即入睡后出汗。421HL的分期IonenodesiteII>onesitesamesideofdiaphragmIIIbothsidesofdiaphragmIVextranodalsites431治疗以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗

生物治疗骨髓或造血干细胞移植手术治疗441一、以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗

60Co直线加速器放疗扩大照射斗篷式照射倒“Y”式照射全身淋巴结照射斗篷式照射倒“Y”式照射+=剂量为30～40Gy，3～4周为一疗程。451临床分期主要治疗IA，IIA扩大照射：膈上用斗篷式，膈下用道倒“Y”式照射IB，IIB，IIIA，IIIB，IV联合化疗+局部放射斗篷式照射倒“Y”式照射包括两侧从乳突端至锁骨上下，腋下、肺门、纵隔以至膈的淋巴结；要保护肱骨头、喉部及肺部免受照射。包括从膈下淋巴结至腹主动脉旁、盆腔及腹股沟淋巴结，同时照射脾区。HL治疗方法的选择461MOPP方案ABVD方案霍奇金淋巴瘤的化疗471惰性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤（二）非霍奇金淋巴瘤化疗为主（NHL不是沿淋巴结区依次转移，而是跳跃性播散且有较多节外侵犯，临床分期和扩大照射的治疗作用不如HL）NHL481

小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL）滤泡淋巴瘤（FL）（小细胞和混合性）边缘区淋巴瘤/白血病菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)

套细胞淋巴瘤（MCL）

大B细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤（BL）

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)

周围T细胞淋巴瘤(PTL)

间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)惰性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤491主张姑息性治疗原则，尽可能推迟化疗。强烈化疗效果差，不能改善生存。如病情进展：可单独给予苯丁酸氮芥4-12mgqdp.o.

或环磷酰胺100mgqdp.o.联合化疗COP方案其它药物：氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁惰性淋巴瘤发展较慢，化、放疗有效，但不易缓解。I期和II期放疗或化疗后存活可达10年，部分患者有自发性肿瘤消退。III期和IV期患者化疗虽会多次复发，中位生存期10年。惰性淋巴瘤COP501侵袭性淋巴瘤不论分期均应以化疗为主，对化疗残留肿块、局部巨大肿块或中枢神经系统累及者，可行局部放疗扩大照射（25Gy）作为化疗的补充。CHOP为侵袭性NHL的标准治疗方案。血管免疫母细胞性T细胞性淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤进展较快，如不积极治疗，几周或几个月内即会死亡，应采用强烈的化疗方案以治疗。大剂量环磷酰胺组成的方案对Burkitt淋巴瘤有治愈作用。全身广泛布散的淋巴瘤或有白血病发展倾向者或已转化成白血病的患者，可试用淋巴细胞白血病的化疗方案，如VDLP方案。其它方案。CHOP5111．

单克隆抗体CD20阳性的B细胞淋巴瘤均可用CD20单抗治疗。2．

干扰素对蕈样肉芽肿和滤泡性小裂细胞有部分缓解3．

胃黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤抗幽门螺旋杆菌的药物4、Bcl-2的反义寡核苷酸

55岁以下、重要器官功能正常、如属缓解期短、难治易复发的侵袭性淋巴瘤、4个CHOP方案能使淋巴结缩小超过3/4者，可考虑。对侵袭性淋巴瘤自身干细胞移植比常规化疗增加长期生存率30%以上。脾亢的患者。二、生物治疗三、骨髓或造血干细胞移植四、手术治疗521HL和NHL的某些亚型已有可能用化、放疗治愈。HL是化疗可治愈的肿瘤之一，其预后与组织类型及临床分期紧密相关。HL组织类型和临床分期淋巴细胞为主型预后最好5年生存率94.3%淋巴细胞消减型预后最差5年生存率27.4%临床分期I期和II期5年生存率90%以上。IV期5年生存率31.9%有全身症状的比无全身症状的差；儿童和老年比中青年差；男性比女性差预后531预后IPI数CR率2年生存率5年生存率低危0-187%84%73%低中危267%66%50%高中危355%54%43%高危4~544%34%26%NHL的国际预后标准（internationalprognosticindex,IPI）年龄>60岁；分期Ⅲ或Ⅳ期；≥2个节外病变；全身状态评分≥2分；血清LDH水平升高541本课重点1.淋巴瘤的２001年WHO分型特点2.淋巴瘤的临床表现(注意HL与NHL异同点)3.淋巴瘤的分期4.淋巴瘤主要辅助诊断手段及其意义5.淋巴瘤确诊手段6.HL治疗方法选择7.惰性NHL淋巴瘤的代表疾病及治疗原则8.侵袭性NHL淋巴瘤的代表疾病及治疗原则551MOPP方案

药物用法备注M氮芥4mg/m2静注,第1天及第8天O长春新碱1-2mg/m2静注,第1天及第8天P甲基苄肼70mg/m2·d静注,第1-14天P泼尼松40mg/d口服,第1-14天如氮芥改为环磷酰胺600mg/m2静注，即为COPP方案，疗程间休息2周。561至少用6疗程，或一直用至完全缓解，再额外给2疗程。CR率为80%，5年生存率达75%，长期无病生存率（DFS）达50%。长期无病生存35年以上。复发患者疗效用MOPP治疗复发的病例可再用MOPP，59%获得第二次缓解。第一次缓解期超过一年，则93%有二次缓解希望。

对有明显全身症状；骨髓累及；反复化疗史；属淋巴耗竭型或结节硬化型伴纵隔累及者。对生育功能的影响（连续治疗3个月以上，不孕率为50%。继发肿瘤（连续治疗3个月以上第二种肿瘤的发生率3%-5%）应用疗效以下情况MOPP的疗效较差MOPP的主要不良反应571

药物用法备注A阿霉素25mg/m2B博来霉素10mg/m2V长春花碱6mg/m2D甲氮咪胺375mg/m2ABVD方案均在第1天及第15天静脉注射一次疗程间休息2周581对MOPP有耐药可采用ABVD，75%～80%可以缓解，也有用MOPP与ABVD交替治疗。5年生存率优于MOPP。应用HL的首选方案。ABVD缓解后巩固2个疗程，即结束。维持治疗不延长生存期。ABVD方案失败，考虑大剂量化疗或自体干细胞移植。疗效对生育功能影响小，不引起继发肿瘤。优点591

药物剂量和用法C环磷酰胺400mg/m2,每日口服,第1-5天O长春新碱1.4mg/m2,静注,第1天P泼尼松100mg/m2,每日口服,第1-5天(每3周为一周期)COP方案601

药物剂量和用法C环磷酰胺750mg/m2,静注,第1天H阿霉素50mg/m2,静注,第1天(米托蒽醌)(12-14mg/m2,静注,第1天)O长春新碱1.4mg/m2,静注,第1天P泼尼松100mg/m2,每日口服,第1-5天(每3周为一周期)CHOP方案611

药物剂量和用法博来霉素4mg/m2,静注,第1天阿霉素45mg/m2,静注,第1天环磷酰胺