胆碱受体阻断药和激动药本

胆碱受体激动药和阻断药西安医学院药理学教研室2020/11/31传出神经系统药理概论回顾递质┍乙酰胆碱(ACh)

┕去甲肾上腺素(NA)神经纤维分类┍胆碱能神经┕去甲肾上腺素能神经受体┍胆碱受体：M、N受体┕肾上腺素受体：α、β受体2020/11/32第一节M受体激动要和拮抗药胆碱受体激动药┍M,N受体激动药：卡巴胆碱│M受体激动药：毛果芸香碱

┕N受体激动药：烟碱2020/11/33M胆碱受体激动药Muscarinecholinoceptoragonists一、胆碱酯类（cholineesters）乙酰胆碱（Ach，Acetylcholine）1.内源性神经递质，M样作用、N样作用2.极易被体内AChE水解3.ACh不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用4.作用广泛，选择性差，无临床实用价值（工具药）。2020/11/34卡巴胆碱（氨甲酰胆碱，carbachol）性质稳定，不易被AChE水解，作用时间较长，选择性差，不良反应多膀胱和胃肠道作用明显主要局部滴眼，治疗青光眼；皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留

贝胆碱（bethanechol）1.性质稳定，不易被AchE水解，可PO或注射2.选择性作用于膀胱和肠道平滑肌3.用于术后肠胀气和尿潴留2020/11/35

毛果芸香碱Pilocarpine(匹罗卡品)

M受体激动药2020/11/36药理作用*:激动M受体对眼和腺体选择性最强1．眼:缩瞳,降低眼内压,调节痉挛(1)缩瞳

M+→瞳孔括约肌收缩→瞳孔缩小2020/11/372020/11/38给毛果芸香碱前给毛果芸香碱后2020/11/392020/11/310(2)降低眼内压

瞳孔括约肌收缩→虹膜根部变薄→前房角扩大→房水回流↑→眼内压↓房水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗出经瞳孔到前房间隙经滤帘到巩膜静脉窦体循环2020/11/311给毛果芸香碱前给毛果芸香碱后瞳孔括约肌收缩→虹膜根部变薄→前房角扩大→房水回流↑→眼内压↓2020/11/312（3）调节痉挛，导致近视M+睫状肌收缩→悬韧带松驰→晶状体变凸→曲光度↑→导致近视2020/11/313给毛果芸香碱前给毛果芸香碱后2020/11/314

2.腺体:（10-15mg皮下注射）M+→使汗腺，唾液腺的分泌明显增加2020/11/315[临床用途]1.青光眼开角型

闭角型疗效好2.虹膜炎（与扩瞳药交替应用）3.口腔粘膜干燥症4.M受体阻断药中毒的解救青光眼2020/11/316胆碱受体阻断药根据对受体的选择性，分为：M受体阻断药阿托品类生物碱(天然品)

阿托品的合成代用品

1.合成扩瞳药:后马托品

2.合成解痉药:普鲁本辛胃复康NN受体阻断药:神经节阻断药NM受体阻断药:骨骼肌松弛药阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱琥珀胆碱筒箭毒碱2020/11/317M胆碱受体阻断药一、阿托品类生物碱

阿托品山莨菪碱东莨菪碱颠茄莨菪洋金花曼陀罗2020/11/318阿托品(Atropine)【药理作用及机制】阻断M受体┍汗腺、唾液腺↓

1.腺体↓┤泪腺、支气管分泌↓┕胃酸分泌影响不明显2.眼：扩瞳、升高眼压、调节麻痹2020/11/3193.松弛内脏平滑肌：（1）对痉挛状态的平滑肌作用明显，对正常平滑肌影响小。（2）胃肠﹥膀胱﹥胆管、输尿管﹥子宫4.心脏：较大剂量解除迷走神经抑制→心率↑房室传导↑5.扩张血管：大剂量扩张血管，解除小血管痉挛。6.兴奋中枢：2020/11/320【临床用途】1.内脏绞痛：胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效好，胆肾绞痛应合用哌替啶。2.麻醉前给药、严重盗汗、流涎。3.眼科应用：虹膜睫状体炎，检查眼底，验光配镜阿托品(Atropine)2020/11/3214.缓慢型心律失常：

窦性心动过缓、房室传导阻滞5.感染中毒性休克：6.解救有机磷中毒：【临床用途】阿托品(Atropine)2020/11/3221.副反应：2.中毒反应：中枢兴奋→抑制解救：拟胆碱药【不良反应】阿托品(Atropine)【禁忌症】

青光眼，幽门梗阻，前列腺肥大2020/11/323东莨菪碱特点：1.对眼、腺体作用强。2.中枢抑制作用较强：镇静，催眠3.防晕止吐、抗震颤麻痹→用于（1）麻醉前给药（2）晕动病、震颤麻痹（3）麻醉（4）有机磷酸酯类中毒2020/11/324山莨菪碱特点：1.解痉作用选择性强。2.大剂量改善微循环的作用强。3.不易透过血脑屏障，中枢作用少。4.毒性低，不良反应少。→用于感染性休克、内脏绞痛2020/11/325二、阿托品的合成代用品提高选择性，减少副作用一、合成扩瞳药：后马托品：短效M(-)1.替代阿托品用于一般眼科检查。2.儿童验光仍需用阿托品。二、合成解痉药：

普鲁本辛（溴丙胺太林)Propanthelinebromide

对胃肠道解痉作用强而持久，抑制胃酸分泌

副作用小，无中枢作用饭前口服，一次维持6h应用：消化性溃疡病，胃肠、泌尿道痉挛，遗尿症及妊娠呕吐等2020/11/326二、阿托品的合成代用品胃复康（贝那替秦）Benactyzinehydrochoride

：缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，尚有安定作用。主要用于伴有焦虑的溃疡病人2020/11/327第二节抗胆碱酯酶药2020/11/328胆碱酯酶分类：①乙酰胆碱酯酶(AChE)，也称为真性胆碱酯酶，

主要存在于胆碱能神经末梢突出间隙,是体内ACh迅速水解所必需的酶，也见于胆碱能神经元和红细胞内。②丁酰胆碱酯酶(BChE)

,也称为假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。肝脏中合成，主要存在于血浆、神经胶质细胞中。2020/11/329胆碱酯酶(AChE)胆碱酯酶:一分子酶每分钟水解6×105分子ACh.有两个活性中心:阴离子部位和酯解部位胆碱酯酶乙酰胆碱2020/11/330水解步骤：①ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。②ACh与AChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AChE。③乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程2020/11/3312020/11/332抗胆碱酯酶药作用机制：间接拟胆碱作用抗AChE药+AChE→AChE失活→神经末梢释放的ACh堆积→M(+),N(+)→M、N样作用乙酰胆碱+胆碱酯酶→复合物→乙酰化AChE→水解→AChE+乙酸

迅速水解抗AChE药+AChE→复合物→裂解产物（二甲胺基甲酰化AChE或磷酰化AChE）→胆碱酯酶

水解较慢不能水解2020/11/333

易逆性抗AChE药新斯的明 Neostigmine毒扁豆碱 Physostigmine多奈哌齐Donepezil

难逆性抗AChE药有机磷酸酯类(organophosphate)抗胆碱酯酶药2020/11/334【药理作用】1.眼：缩瞳，降低眼内压，调节痉挛2.胃肠道：胃收缩，胃酸分泌3.骨骼肌神经肌接头：治疗剂量兴奋，大剂量抑制4.其他部位:腺体，平滑肌，心血管系统易逆性抗胆碱酯酶药2020/11/335【临床应用】1.重症肌无力（myastheniagravis）易逆性抗胆碱酯酶药2020/11/336【临床应用】2.腹气胀及尿潴留3.青光眼（glaucoma）4.解毒：新斯的明-竞争性神经肌肉阻滞药过量解救

毒扁豆碱-M受体阻断药过量中毒解救5.阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）易逆性抗胆碱酯酶药2012年感动中国人物-陈斌强获奖名片：孝更绝伦足可矜2020/11/337易逆性抗胆碱酯酶药

体内过程：1.脂溶性低,口服吸收少而不规则2.不易通过血脑屏障,无明显中枢作用3.不易通过血眼屏障，对眼无明显-新斯的明(Neostigmine)

2020/11/3381.骨骼肌：作用最强。原因：

（1）抑制胆碱酯酶（2）直接激动骨骼肌运动终板N2受体（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱2.胃肠膀胱平滑肌：兴奋作用较强。3.对心血管、腺体、眼和支气管作用较弱。药理作用新斯的明(Neostigmine)2020/11/339用途1.重症肌无力：2.术后腹气胀和尿潴留：3.阵发性室上性心动过速：4.非除极化型肌松药中毒解救：新斯的明(Neostigmine)2020/11/340不良反应过量：恶心、呕吐、腹痛、腹泻胆碱能危象→肌肉颤动，肌无力加重→停用新斯的明，用M受体阻断药阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘新斯的明(Neostigmine)2020/11/341

毒扁豆碱(依色林)1.易透过血脑屏障,中枢催醒作用明显2.吸收作用选择性差，副作用多3.治疗青光眼，缩瞳，作用比毛果芸香碱强而持久吡斯的明用于重症肌无力，作用较弱慢而持久加兰他敏1.对重症肌无力疗效弱2.用于小儿麻痹后遗症

2020/11/342北京消息(记者蓝燕)：

每年大约有28．7万人自杀，农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，58％的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。

难逆性抗胆碱酯酶药1995年3月20日上午8点10分，东京地铁三条线路的5节车厢同时发生“沙林”毒气泄漏事件，造成12人死亡，5000多人受伤。沙林：化学名甲氟磷酸异丙酯，是二战期间德国纳粹研发的一种致命性神经毒气，杀伤力强，一旦散发出来，可使1.2公里范围内的人致死和受伤。有液态和气态两种形式。一滴针眼大小的液态沙林可致一个成人很快死亡。事件22020/11/343难逆性抗胆碱酯酶药

—有机磷酸酯类

有机磷与AChE结合牢固,酶失活,毒性强.主要用作杀虫剂,亦称有机磷农药。分类：1.剧毒类:如内吸磷(1059)和对硫磷(1605)；2.强毒类:如敌敌畏；3.低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。4.沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大，是神经毒气，用作化学武器。

2020/11/344难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒及解救:一、中毒机制：有机磷+胆碱酯酶→磷酰化胆碱酯酶→老化酶2020/11/345中毒症状1、胆碱能神经突触：M样症状：缩瞳、腺体分泌增加、平滑肌收缩。2、胆碱能神经肌肉接头：N样症状：肌肉震颤→肌无力3、中枢神经系统症状：先兴奋后抑制1.轻度中毒：M样症状为主2.中度中毒：M+N样症状3.重度中毒：M+N+中枢症状急性中毒：2020/11/346解救原则1、清除毒物：2、对症支持：3、特效解救药：阿托品+胆碱酯酶复活药2020/11/347M受体阻断药阿托品：解毒作用：阻断M受体→解除M样症状对中枢症状效果差2020/11/348胆碱酯酶复活药：氯解磷定药理机制：恢复AChE的活性：氯解磷定+磷酰化胆碱酯酶→复合物→磷酰化氯解磷定+胆碱酯酶直接解毒：氯解磷定+有机磷→磷酰化氯解磷定2020/11/349作用减轻N样症状对M样症状无效对中枢症状有一定改善对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好，对敌百虫、敌敌畏疗效稍差，对乐果无效。与阿托品合用用于有机磷中重度中毒应用原则：早期、足量、反复用途2020/11/350第三节作用于神经肌肉节点和

自主神经节的药物2020/11/351液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收；兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体，作用呈双相性:对神经肌接头先兴奋后抑制；作用广泛、复杂，故无临床实用价值N胆碱受体激动药烟碱(nicotine,尼古丁)2020/11/352China:Largesttobaccoproductivecountry,LargesttobaccoconsumptioncountryNosmoking！Stopsmoking！2020/11/353N胆碱受体阻断药NN胆碱受体阻断药：神经节阻断药NM胆碱受体阻断药：骨骼肌松弛药2020/11/354一、NN胆碱受体阻断药又称为神经节阻断药。在临床上过去主要降低血压，因不良反应多，目前已不用。仅用于：1.外科手术控制性降压；2.主动脉瘤手术。代表药：美加明，樟磺咪吩2020/11/355分类：根据肌松药作用机制不同，分为两类：（1）除极化型肌松药：琥珀胆碱（2）非除极化型肌松药：筒箭毒碱

二、NM胆碱受体阻断药-骨骼肌松弛药

作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与NM胆碱受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用。2020/11/3561.极化状态：当骨骼肌细胞处于静息状态时，细胞膜存在内负外正的电位差，这种状态称为极化状态。2.骨骼肌收缩：当神经冲动到达运动神经末梢时，神经末梢释放ACh，ACh作用于NM受体，使细胞膜离子通透性发生改变，产生除极化，产生动作电位，骨骼肌收缩。复习生理学相关概念2020/11/357（一）非除极化型肌松药：筒箭毒碱1.作用机制这类药物能与NM受体结合，可竞争性拮抗ACh对NM受体的作用（只有亲和力，无内在活性），使骨骼肌松弛，故又称竞争性肌松药。2.作用特点1.肌松之前无肌束颤动现象。2.过量中毒可用新斯的明解救。3.可引起血压下降，有一定神经节阻断作用。二、NM胆碱受体阻断药2020/11/358筒箭毒碱1.作用快（3-6分钟），维持时间20-40分钟2.有神经节阻断作用和组胺释放作用，可引起血压下降3.过量可用新斯的明对抗（1）新斯的明抑制胆碱酯酶，阻止ACh水解，可加强ACh的作用。（2）新斯的明可直接激动NM受体。4.重症肌无力，支气管哮喘、严重休克病人不用。5.目前已少用。2020/11/359Otherdrugs苄基异喹啉类Atracurium（阿曲库铵）Doxacurium（多库铵）Mivacurium（米库铵）ammoniosteroids（类固醇胺类）

Pancuronium（泮库铵）Pipecuronium（哌库铵）Rocuronium（罗库铵）Vecuronium（维库铵）2020/11/360（二）除极化型肌松药：琥珀胆碱作用机制：作用和ACh相似除极化型肌松药+NM受体→持久去极化→终板膜失去对ACh的反应→骨骼肌松弛二、NM胆碱受体阻断药2020/11/361作用特点1.在肌松之前常先出现短时肌束颤动。2.连续用药可产生快速耐受性。3.

过量中毒不能用抗胆碱酯酶药新斯的明对抗肌松作用，反而加重肌松作用。原因：（1）新斯的明抑制胆碱酯酶，减少琥珀胆碱水解；（2）新斯的明可直接激动NM受体，加重琥珀胆碱持久除极化。

4.治疗剂量无神经节阻滞作用。除极化型肌松药2020/11/362

琥珀胆碱（suxamethonium)1.作用快（1-2分钟），维持时间短（5-8分钟）。2.肌松之前有短暂的肌束颤动。3.主要用于（1）外科手术全麻的辅助用药。（2）气管内插管、气管镜、食管镜等检