治疗药物浓度监测专家讲座

第十八章

治疗药品浓度监测治疗药物浓度监测第1页KEYPOINTSTherapeuticdrugmonitoringisbymeasuringthelevelofsomedrugsasawaytodeterminethemosteffectivedoseortoavoidtoxicity.Mostdrugsdonotneedtobemonitoredthiswaybecausedoctorcanuseanothertest(likebloodpressure,temperature,orglucose)totellifthedoseisright.Thedrugsthataremonitoredhavesomespecialfeatures:mostofthemworkbestoverasmallrange–belowthisrange,thedrugisnoteffectiveandthepatientbeginshavingsymptomsagain;abovethisrange,thedrughasbadortoxicsideeffects.治疗药物浓度监测第2页MajorObjectives掌握治疗药品监测定义；药品在体内代谢过程；血药浓度影响原因；TDM临床应用；治疗药品监测临床应用。熟悉房室模型及消除动力学模型；TDM药效学与药动学。

重点TDM定义、性质；药品在体内基本过程及对血药浓度影响。TDM惯用标本种类，取样时间确定标准及惯用预处理方法。难点房室模型及消除动力学模型，表观分布容积概念及意义。TDM临床应用及依据TDM结果调整剂量方法.治疗药物浓度监测第3页BriefContents第一节概论第二节药品代谢动力学基础及相关参数应用第三节治疗药品浓度监测依据与临床应用第四节治疗药品监测标本及预处理第五节药品浓度测定惯用技术评价第六节进行浓度监测主要药品治疗药物浓度监测第4页治疗药品监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是自本世纪60年代起，在临床药理学、药代动力学和临床化学基础上，结合当代分析检测技术，形成和发展一门应用性边缘学科。治疗药物浓度监测第5页第一节概论一、药品体内过程二、血药浓度与药品效应治疗药物浓度监测第6页一、药品体内过程

l.生物膜对药品转运(1)主动转运(2)被动转运2.吸收3.分布4.生物转化5.排泄二、血药浓度与药品效应治疗药物浓度监测第7页

生物膜对药品转运:药品体内过程包含吸收（血管内给药除外）、分布、生物转化和排泄四过程。在这些过程中包括细胞膜、细胞内器膜等生物膜对药品转运。从基本结构上讲，生物膜均是由镶嵌有蛋白质双层流动态类脂质分子组成，其间有直径约0.6nm小孔。生物膜对药品转运方式依据是否耗能，分主动转运和被动转运两类。治疗药物浓度监测第8页主动转运指生物膜可经过其间镶嵌一些特异性载体蛋白，消耗能量转运一些药品。主动转运最大特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运药品间存在竞争性抑制。在药品转运上，主动转运仅限于极少数本身即为内源性活性物质，或与内源性物质有极相近结构药品。治疗药物浓度监测第9页被动转运包含全部不消耗能量，仅能顺浓度差进行跨膜转运。被动转运包含扩散、滤过和易化扩散三种。因为不能耗能，被动转运均不能逆浓度差进行。除易化扩散外，亦不存在竞争性抑制。治疗药物浓度监测第10页吸收是指药品从给药部位进入体循环过程。血管内给药不存在吸收。血管外注射给药时，药品主要经过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式快速进入血液。其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药品分子大小影响。口服药品吸收大多经过胃、肠道粘膜以被动扩散方式进行。治疗药物浓度监测第11页分布（distribution）是药品随血液循环输送至各器官、组织，并经过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内过程。药品在体内分布可到达动态平衡，但往往并不是均匀（浓度相等）。只有分布到靶器官、组织或细胞药品，才能产生药理效应。而以被动转运方式分布药品，其靶位浓度与血药浓度往往是成百分比。治疗药物浓度监测第12页

生物转化（biotransformation）是机体对药品进行化学转化、代谢。不能简单地将生物转化视为药理活性灭活。实际上，有些药品必须经生物转化才生成具药理活性代谢物。生物转化总结果是使药品极性升高，有利排泄。药品生物转化主要在肝细胞微粒体混合功效氧化酶（肝药酶）催化下进行。治疗药物浓度监测第13页排泄（excretion）是药品及其代谢物排出体外过程。消除（elimination）药品生物转化和排泄统称。药品排泄主要路径为经肾脏随尿排出。治疗药物浓度监测第14页血药浓度与药品效应不论是药品治疗作用还是不良反应，从本质上说，都是经过药品和靶位上受体等大分子物质间相互作用而产生。这种相互作用符合质量作用定律，所以，药品效应是否出现及其强弱，取决于靶位药品浓度。血液中药品在药品体内过程中起着中心枢纽作用，除直接在靶位局部用药外，抵达上述脏器药品均是从血液分布而至。绝大多数药品，尤其是以被动转运方式分布药品，其血药浓度与靶位药品浓度比值则是恒定。换言之，即药品效应与血药浓度间存在着相关性。治疗药物浓度监测第15页第二节药品代谢动力学基础及相关参数应用一、药品代谢动力学模型二、单室模型一级消除动力学三、多剂重复用药消除动力学四、非线性动力学消除治疗药物浓度监测第16页一、药品代谢动力学模型药品在体内过程普通包含吸收、分布、生物转化和排泄。为了定量地研究药品经过上述过程改变，首先要建立起研究模型。人们用数学方法模拟药品在体内吸收、分布和消除速度过程而建立起来数学模型称为药品动力学模型。惯用有隔室模型、非线性药品动力学模型、生理药品动力学模型、药理药品动力学模型和统计矩模型等。最惯用是隔室模型和消除动力学模型。治疗药物浓度监测第17页二、单室模型一级消除动力学（一）单剂静脉注射（二）恒速静脉滴注（三）血管外单剂用药（四）屡次用药。治疗药物浓度监测第18页三、多剂重复用药消除动力学（一）多剂量函数及多剂用药药-时关系表示式

（二）负荷剂量（D）

治疗药物浓度监测第19页四、非线性动力学消除产生非线性动力学消除主要原因，是体内药品浓度超出了生物转化酶系最大催化能力，故可用描述酶促反应动力学米氏方程表示非线性动力学消除速率。治疗药物浓度监测第20页第三节治疗药品浓度监测依据与临床应用一、治疗药品浓度监测依据二、治疗药品浓度监测临床应用

治疗药物浓度监测第21页一、治疗药品浓度监测依据出于经济上考虑，并非全部治疗药品均要进行TDM。普通认为，对存在以下药效学、药动学或其它原因，而且其治疗作用、毒性反应呈血药浓度依赖性，而治疗血药浓度范围和中毒水平已确定药品，而且存在以下药剂学或药动力学原因，应考虑进行TDM。治疗药物浓度监测第22页（一）药效学原因⒈安全范围狭窄，治疗指数低一些药品治疗浓度范围和最小中毒浓度十分靠近.⒉以控制疾病发作或复发为目标用药⒊不一样治疗目标需不一样血药浓度⒋药品过量少数药品毒性反应表现和该药用以治疗病症难以区分时，必须依赖于血药浓度检测帮助确诊治疗药物浓度监测第23页（二）药动学原因⒈治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换⒉首过消除强及生物利用度差异大药品⒊存在影响药品体内过程病理情况⒋需长久用药及可能产生药动学相互作用联适用药5.当药品治疗无效或未达预期疗效时，经过TDM可排除病人是否未按医嘱用药，或服用了假冒伪劣药品，或对该药产生耐受性所致。治疗药物浓度监测第24页二、治疗药品浓度监测临床应用①有效监督临床用药，制订合理给药方案，确定最正确治疗剂量，以提升疗效和降低不良反应。②研究与确定惯用剂量情况下，不产生疗效或出现意外中毒反应原因。③帮助诊疗和处理药品中毒。包含明确诊疗，筛选出中毒药品；判断中毒程度并为制订治疗方案提供依据；同时可进药品过量时临床药理学研究。④确定患者是否按照医嘱服药，提升用药依从性。治疗药物浓度监测第25页第四节治疗药品监测标本及预处理治疗药品监测标本：

血清、血浆唾液尿液、CSF治疗药物浓度监测第26页血清、血浆----在药品体内过程中，血浆中药品（血药）起了中央枢纽作用，所以相关药动学资料几乎均是经过对血药研究获取。另首先，绝大多数药品在到达分布平衡后，即使不是均匀分布，但血药浓度和靶位药品浓度成百分比，故也和效应间存在量效依存关系。血液是TDM工作中最常使用标本。许多药品对比研究证实血浆和血清中浓度相等。为防止抗凝剂与药品间可能发生化学反应及对测定过程干扰，TDM工作中通常以血清为检测标本。治疗药物浓度监测第27页唾液----1.唾液可无损伤地采集，为病人愿意接收。2.以反应靶位药品浓度较总血药浓度更适合。

(1)因为血浆中未与蛋白质结合游离药品，尤其是高脂溶性游离药品，以被动扩散方式进入唾液。

(2)唾液中蛋白量甚少，而且为粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不与药品结合蛋白质，所以唾液中药物几乎均以游离态存在，并和血浆中游离药品浓度关系亲密。治疗药物浓度监测第28页3.唾液pH波动将造成与稳定血浆pH间差值变动，从而改变药品在两种体液间产生不稳定解离度和分配比。4.唾液分泌量及成份受机体功效状态影响，若处于高分泌状态，将产生大量稀薄唾液，一些扩散慢药品将难以和血药达分布平衡。治疗药物浓度监测第29页尿液、CSF----1.伴随尿液生成过程中浓缩，尿药浓度逐步升高，大多远远高出血药浓度，所以易于测定。2.尿液pH改变对其中药品解离度影响所致被动扩散重吸收改变。3.尿液pH随饮食成份、水电解质和酸碱平衡状态改变而改变，可有较唾液pH更大波动。4.对用作治疗泌尿道感染药品，及可产生肾小管损害药品，检测尿药浓度则有其特殊意义。治疗药物浓度监测第30页取样时间

1.监测、调整用药方案时：稳态浓度后取样

2.急性药品中毒时：马上取样

3.治疗效果观察时：依据临床需要治疗药物浓度监测第31页样品预处理

1.去蛋白：沉淀离心法色谱法超滤法超速离心法

2.提取液-液提取液固提取

3.化学衍生物化学反应光谱法—发光基团色谱法—显色基团治疗药物浓度监测第32页去蛋白----TDM惯用血清（浆）、唾液或尿液等都或多或少地含有蛋白质，并对各种测定方法组成干扰，还可造成仪器污染、损害。治疗药物浓度监测第33页优点：最为简便快捷，而且结合提取要求，选取适当酸、碱和有机溶剂，与提取同时进行，故最常选取。缺点：因为药品和血浆蛋白结合，大多是经过离子键、氢键、VanderWaals引力等较弱作用力形成。当使蛋白质变性沉淀时，这种结合也同时被破坏，释放出药品，若需要单独测定游离药品浓度时，不能采取此法。本法温和但较繁杂、耗时，或需要昂贵仪器，难以在临床常规检测中推广应用。治疗药物浓度监测第34页液-液提取和液-固提取----为了尽可能选择性地浓缩待测组分，以提升检测灵敏度，并改进检测方法特异性，降低干扰，除免疫化学法外，TDM使用多数检测方法均需进行提取。治疗药物浓度监测第35页液-液提取----因为大多数药品都是有机化合物，并有不少为弱酸、弱碱。它们在pH不一样溶液中，将发生程度不等解离。所以，应选取对待测物溶解度高、与所用标本不相混溶也不发生乳化有机溶剂，并依据待测物酸碱性和pKa，酸化或碱化样本，使待测物尽可能多地以脂溶性高分子态存在，从而主要分配到有机溶剂中。治疗药物浓度监测第36页

液-固提取----又称固相柱提取，是近年发展一个提取方法。可依据待测物理化性质选取一适当常压短色谱柱，TDM中惯用疏水性填料柱。待标本（多经去蛋白处理）经过该柱后，以适当强度溶剂洗脱，选择性搜集含待测组分洗脱液部分，即可到达较理想提取目标。也可用强度不一样溶剂分次洗脱，仅搜集洗脱待测组分。本法虽比液-液提取繁琐，但回收率及提取特异性均高是其优点。治疗药物浓度监测第37页第五节药品浓度测定惯用技术评价一、光谱法二、色谱法：HPLC三、免疫化学法治疗药物浓度监测第38页一、光谱法用光谱法和色谱法检测药品时，可依据待测物化学结构和检测方法要求，经过化学衍生化反应，特异性地引入显色（可见光分光法）、发光（紫外、荧光、磷光）基团，提升检测灵敏度和特异性。治疗药物浓度监测第39页多数药品或代谢物本身在紫外光区即存在吸收峰，一些药品或代谢物受激发后，本身即可发射荧光；而另外一些药品还可经过特异显色反应用分光法检测。缺点：存在灵敏度低、特异性差缺点，尤其是易受代谢物干扰。优点：但光谱法操作简便，所需仪器普通临床试验室都具备，检测成本低，便于推广。对治疗血药浓度水平较高，经适当方法改良光谱法能满足临床需要药品测定。治疗药物浓度监测第40页二、色谱法：HPLC色谱法又称层析法。系经过层析作用，使样品中理化性质不一样组分得以分离，若再配以适当检测器，则可同时完成定性、定量工作。特异性高，可同时检测