四环素类及氯霉素类抗生素

关于四环素类及氯霉素类抗生素第1页，共35页，2023年，2月20日，星期三抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）第2页，共35页，2023年，2月20日，星期三

四环素类基本结构：1.氢化骈四苯（四个环）

2.不同品种为环上5、6、7

位上取代基团不同

第3页，共35页，2023年，2月20日，星期三第4页，共35页，2023年，2月20日，星期三第5页，共35页，2023年，2月20日，星期三分类

天然:

四环素（tetracycline）4次/d

土霉素（terramycin）4次/d

金霉素（aureomycin）外用地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d

半合成:

多西环素（doxycycline，强力霉素）1~2次/d

米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）2次/d

美他环素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d第6页，共35页，2023年，2月20日，星期三

抗菌作用抗菌谱（广谱）

G+

菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌

G-

菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素>多西环素>美他>地美>四>土第7页，共35页，2023年，2月20日，星期三2.抗菌机制（快效抑菌药）

抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。

细胞膜通透性增加第8页，共35页，2023年，2月20日，星期三耐药性

耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）第9页，共35页，2023年，2月20日，星期三

药动学吸收：天然四环素类吸收好，但不完全每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收。分布：均匀四环素Vd=1.5L/kg

脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%，脑膜炎时必须静滴以提高血浓度（25~50%血浓）

代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%

（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高．

第10页，共35页，2023年，2月20日，星期三

临床应用

四体感染（多为首选）

立克次体：斑疹伤寒、恙虫病衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼支原体：支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：回归热第11页，共35页，2023年，2月20日，星期三2.细菌性感染

G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）

G+菌：不及青霉素;痤疮

3.阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）第12页，共35页，2023年，2月20日，星期三不良反应胃肠道反应刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收）

二重感染长期应用广谱抗生素时，敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖，造成新的感染，称作二重感染或菌群交替症。真菌感染：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等伪膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死第13页，共35页，2023年，2月20日，星期三a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑治疗第14页，共35页，2023年，2月20日，星期三对骨、牙生长的影响

沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童第15页，共35页，2023年，2月20日，星期三肝、肾毒性

为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇过敏反应

药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.

维生素缺乏

制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血第16页，共35页，2023年，2月20日，星期三

半合成四环素

（多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）：抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好口服基本不受食物及金属离子影响t½长，多西20h，米诺14h不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg/d时易发生）第17页，共35页，2023年，2月20日，星期三氯霉素

（chloramphenicol，chloromycetin）

1949

为左旋光学活性（左旋有效），合霉素为消旋，已停用第18页，共35页，2023年，2月20日，星期三抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：大多肠杆菌科高度敏感

伤寒、副伤寒—首选其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首选

四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效

第19页，共35页，2023年，2月20日，星期三第20页，共35页，2023年，2月20日，星期三第21页，共35页，2023年，2月20日，星期三抗菌机制—抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。

作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用第22页，共35页，2023年，2月20日，星期三药动学吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。第23页，共35页，2023年，2月20日，星期三临床应用伤寒、副伤寒：（首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）但氯霉素价格低廉G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染立克次体感染（斑疹伤寒、Q热、恙虫病）及衣原体沙眼眼内炎及全眼球炎（穿透力强）第24页，共35页，2023年，2月20日，星期三

不良反应（本品毒性大，严格控制使用）1.抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关2）再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%第25页，共35页，2023年，2月20日，星期三2.灰婴综合征

新生儿、早产儿其肝代谢（葡萄糖醛酸基转移酶缺乏）及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，苍白，称灰婴综合征。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。第26页，共35页，2023年，2月20日，星期三3.其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）第27页，共35页，2023年，2月20日，星期三甲砜霉素（thiamphenicol）抗菌谱抗菌机制不良反应同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道临床应用：呼吸、尿路、胆道、肠道感染伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染第28页，共35页，2023年，2月20日，星期三显微镜下引起斑疹伤寒的立克次体尼科尔(1866～1936)法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤寒疾病的病原体及其传播方式和发病规律，于1928年获诺贝尔奖。该成果为防治斑疹伤寒提供了理论依据和具体途径。第29页，共35页，2023年，2月20日，星期三衣原体和立克次氏体衣原体（Chlamydia）很小，直径200nm-500nm，能通过细菌滤膜。立克次氏体（Rickettsia）略大，大多不能通过滤菌膜。它们都有DNA和RNA，有革兰氏阴性细菌特征的含肽聚糖的细胞壁，但酶系统不完全，必须在寄主细胞内生活，有摄能寄生物(energeparasite)之称。砂眼是衣原体引起的，由于能形成包含体，起初被认为是大型病毒，1956年，我国著名微生物学家汤飞凡及其助手张晓楼等人首次分离到沙眼的病原体。衣原体生活史特殊，具有感染力的个体称为原体(elementorybody)，体积小，有坚韧的细胞壁（图3-18）。在宿主细胞内，原体逐渐伸长，形成无感染力的个体，称作始体(initialbody)，是一种薄壁的球状细胞，体积较大，通过二等分裂的方式在宿主细胞内形成一个微菌落，随后大量的子细胞有分化为具有感染能力的原体。第30页，共35页，2023年，2月20日，星期三图3-18衣原体Chlamydiapneumoniae

梨子形的原体（EBs），左、吸附在巨噬细胞表面，右、进入细胞内部的原体第31页，共35页，2023年，2月20日，星期三立克次氏体（图3-19）也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、