2022年医学专题-胃癌辅助化疗新近展1

胃癌(wèiái)辅助化疗新近展第一页，共四十一页。流行病学(liúxínɡbìnɡxué)资料胃癌是严重危害人类健康最常见的恶性肿瘤之一；发病率10~150/10万，位居所有恶性肿瘤的第2位；全球每年死亡(sǐwáng)约70万人，死亡(sǐwáng)率位列所有肿瘤的第4位。

第二页，共四十一页。归纳起来,我国的胃癌(wèiái)具有以下特点:(1)发病率高，30～70/10万，其中男女之比约3∶1；（2）转移率高，>50%；（3）死亡率高，>30/10万。

第三页，共四十一页。胃癌的治疗(zhìliáo)现状手术仍是治疗(zhìliáo)胃癌的首选手段；早期诊断率低（2/3确诊时已为晚期）；根治手术率低<50%；5年生存率低(20%～30%)；胃癌术后复发率高(50~70%).第四页，共四十一页。胃癌(wèiái)根治术后5年生存率胃癌根治术后5年生存率*西方日本ⅠaⅡⅢaⅠbⅢb5332996858492724530第五页，共四十一页。胃癌化疗相关(xiāngguān)概念

辅助性化疗:又称为术后化疗,指规范性根治性胃切除术后的化疗,目的减少亚临床病灶，防治术后复发转移。新辅助化疗:目的是降低肿瘤分期(fēnqī)，提高手术根治切除率。姑息性化疗:是指晚期胃癌以改善生活质量及延长寿命为目标的化疗。第六页，共四十一页。影响胃癌(wèiái)术后化疗的因素根治手术是否彻底、规范；辅助方案的选择；化疗的强度；开始化疗的时间；化疗疗程的长短(chángduǎn)；不良反应的防范；是否个体化治疗等。第七页，共四十一页。胃癌(wèiái)术后化疗概述辅助方案的选择：主要参考晚期胃癌有效的方案。辅助化疗(huàliáo)的时机：术后无并发症、恢复良好即可于术后2~4周开始。辅助化疗的疗程：以半年为限，不主维持化疗。新辅助化疗方案：主要采用晚期胃癌化疗方案，多为联合方案，要求疗效高、见效快、不良反应少。第八页，共四十一页。胃癌(wèiái)辅助化疗的必要性INT0116国际(guójì)多中心试验入组对象包括IB~IV期(无远处转移)胃腺癌和胃食管交界处癌患者研究设计:

单纯手术组556名病人术后联合放化疗5个疗程化疗+45Gy放疗第九页，共四十一页。INT0116试验(shìyàn)结果

中位生存期中位无病生存(月)局部复发率

总生存率

手术组27月1961﹪41﹪联合组36月3043﹪50﹪(P=0.005)

第十页，共四十一页。INT0116试验(shìyàn)结论：胃癌术后化疗明显减低局部(júbù)复发率，增加中位生存期，提高总生存率。INT0116试验*结果发表后，成为美国NCCN胃癌指南中ⅠB到Ⅳ期（无远处转移)术后病人辅助治疗的决策依据，从而也在一定程度上奠定了胃癌术后化疗的基础。第十一页，共四十一页。胃癌(wèiái)辅助化疗的适应症早期胃癌(wèiái)伴有下列危险因素:

＊年龄<40岁；＊多发癌灶；＊癌灶直径>5cm；＊病理类型恶性程度高；＊淋巴管、血管，神经受侵。ⅠB到Ⅳ期（无远处转移)术后病人.第十二页，共四十一页。胃癌(wèiái)化疗药分类抗代谢(dàixiè)药：5-氟尿嘧啶(5-FU)替加氟（FT-207)替吉奥(S-1)卡培他滨(CAPE）培美曲塞(Pemetrexed)烷化剂：卡氮芥（BCNU）顺铂（DDP）奥沙利铂L-OHP）抗生素类：丝裂霉素（MMC）阿霉素（ADM）表阿霉素（EPI）植物类：足叶乙甙（VP-16）伊立替康（CPT-11）紫杉醇（PTX）多西紫杉醇（TAX）第十三页，共四十一页。第十四页，共四十一页。胃癌辅助化疗(huàliáo)进展胃癌术后辅助化疗史，从单药5-Fu(1960)计起至卡培他滨(2001)经历40年的发展史，大致可分为以下三代：第一代方案：以含MMC为主的方案：FAM方案第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的联合(liánhé)方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、PF方案.第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨,替吉奥等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、SP方案等。第十五页，共四十一页。第十六页，共四十一页。胃癌(wèiái)辅助化疗进展第一代方案第一代方案(fāngàn)代表方案为FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用。

早期报道FAM方案有效率可达50％.后来的多中心研究发现该方案有效率<20％，MST仅仅5.5～9个月，而且MMC存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久.因此该类方案现已完全淘汰。第十七页，共四十一页。Coombes*报告了国际癌症协作组(InternationalCollaborativeCancerGroup，ICCG)的研究成果。研究设计:研究包括了315例，对其中281例进行了分析。术后6周随机给以FAM方案化疗或观察,中位随访68个月。复发率分别为56%和61%，5年生存率分别为45.7%和35.4%，未显示(xiǎnshì)出统计学差异。亚组分析发现，对T3、T4患者，辅助化疗显示出一定的生存受益（P=0.04）.第十八页，共四十一页。80年代后期设计出更加强烈的化疗方案EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。经多中心试验证，ECF方案和PF方案作为最终(zuìzhōnɡ)的基础方案。

第十九页，共四十一页。2003年Allum＊报告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作为胃癌辅助化疗的中期(zhōngqī)研究结果(MAGIC研究)研究设计:503例患者

单纯手术组253例

手术加化疗组，250例

术前3周期ECF化疗(huàliáo),术后再行3周期ECF化疗(huàliáo)＊AllumWetalProcAmSocClinOncol,2003第二十页，共四十一页。MAGIC研究(yánjiū)结果(ECF方案化疗组手术根治率79%，观察组为69%(P=0.02)

DFS的HR为0.70(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)OS的HR为0.08(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。结论:联合组较单纯手术组显示出明显的生存(shēngcún)优势性.第二十一页，共四十一页。FFCD8801研究(yánjiū)(PLF方案)2005年Bouche＊报告了法国一个多中心III期随机临床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌术后辅助化疗的价值。入组条件：患者(huànzhě)为II~IV期(无远处转移)胃癌研究设计：手术组253例278例手术加化疗组253例术后行PLF方案(fāngàn)4周期中位随访97.8个月第二十二页，共四十一页。FFCD8801研究(yánjiū)结果MST(月)５年生存率７年生存率ＤＦＳ（月）手术组４２.１４１.９３４.９２８.５手术加化疗组４４.８４６.６４４.６３６.４第二十三页，共四十一页。尽管化疗组在MST、DSF以及(yǐjí)生存率方面与手术组相比无统计学意义,但却显示出提高的趋势.鉴于化疗组患者的病期明显比手术组晚，采用多因素Cox分析后发现:辅助化疗可使OS和DFS的风险分别下降26%和30%，HR分别为0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70((95%CI：0.51-0.97，P=0.032)。第二十四页，共四十一页。胃癌辅助(fǔzhù)化疗进展第二代方案(fāngàn)第二代方案的特点:缓解率低；缓解期较短；延长生存期有限毒性(dúxìnɡ)很大，难以耐受。第二十五页，共四十一页。胃癌辅助(fǔzhù)化疗进展第三代方案主要(zhǔyào)是引入具有突出疗效的新药，包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等与传统有效单药所组合的新方案，如

＊TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)；

＊FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；

＊FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）；

＊XP方案（Xeloda+DDP）

＊SP方案（S-1+DDP）第三代方案(fāngàn)第二十六页，共四十一页。第三代方案新药(xīnyào)分类紫杉类:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代铂类:奥沙利铂(OxaliplatinL-OHP)；拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶(mìdìnɡ)类:卡培他滨(Xeloda),替吉奥(S-1)

单药有效率为17%～30%，生存期有所延长第二十七页，共四十一页。1.含紫杉(zǐshān)类药物的方案近10年来，紫杉类药物广泛用于胃癌的化疗，单药治疗胃癌的有效率可以达到20%以上。主要组合(zǔhé)方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最为著名III期随机试验便是TAXV325试验。第二十八页，共四十一页。TAXV325试验(shìyàn)

DCF方案该试验由美国MDAnderson癌症中心的JAAjani和比利时Leuven大学(dàxué)医院的EVanCutsem教授联合主持的一项多国多中心随机临床试验.研究目的:比较泰索帝/PDD/5-Fu（DCF）与PDD/5Fu(PF)一线治疗进展期胃癌的价值.第二十九页，共四十一页。V325II期研究(yánjiū)V325II期研究主要比较DC和DCF方案(fāngàn)的优劣DC方案DTX85mg/m2IVd1DDP75mg/m2,IVd13WDCF方案DTX75mg/m2IVd1

DDP75mg/m2IVd15-Fu750mg/(m2·d）CIVd1～53W第三十页，共四十一页。V325II期研究(yánjiū)DC方案DCF方案入组7679可评价6361RR31.8%54.1%(P=0.012)

TTP5.05.9(P=0.0008)MST9.610.5(P=0.0064)

第三十一页，共四十一页。V325II期研究(yánjiū)不良反应DC方案 DCF方案中粒细胞减少(jiǎnshǎo)发生率 85.3% 85.15%口腔炎 30% 23%腹泻 20% 8%II期临床试验显示，DCF方案疗效优于DC，而毒性可以耐受和控制(kòngzhì)，因此，独立数据评估委员会推荐DCF作为进一步的III期临床研究的优选方案第三十二页，共四十一页。V325III期研究(yánjiū)2005年6月初，在第41届ASCO年会上，JAAjani教授和E.VanCutsem教授*等，在上述II期研究的基础(jīchǔ)上再报告了III期临床研究的最终分析结果。研究设计：445患者DCF组221人

CF组224人CF方案(fāngàn):DDP100mg/m2

5-fu-1000mg/m2civd1-54w第三十三页，共四十一页。V325III期研究(yánjiū)结果CF方案 DFC方案RR(%)25 37(P=0.011)mTTP(月)3.7 5.6(P=0.0004)mOS(月)8.69.2(P=0.012)不良反应 4 3粒细胞减少发热(fārè) 14% 30%中性粒细胞减少 57% 82%第三十四页，共四十一页。V325III期研究(yánjiū)结论:DCF方案与CF方案相比:

*更佳的RR和TTP，

*中位生存时间明显延长，

*尽管DCF方案的血液学毒性(dúxìnɡ)，但可以预期且易于处理第三十五页，共四十一页。V325研究(yánjiū)是目前全球范围内在晚期胃癌一线治疗的随机多中心III期临床试验.2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请进行优先审核后，批准了DCF方案用于以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，这是FDA十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。

第三十六页，共四十一页。含紫杉(zǐshān)类药物的方案总结:紫杉醇类药物对胃癌确切有效:疗效(liáoxiào)明显提高毒性可以耐受或控制对延长进展期患者的生存期似有优势第三十七页，共四十一页。2.含奥沙利铂的方案(fāngàn)奥沙利铂(L-OHP)作为第三代铂类:与PDD和CBP具有(jùyǒu)不完全交叉耐药性L-OHP与5-FU具有协同作用对5-FU耐药的患者也有效Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含铂类联合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。第三十八页，共四十一页。FLO与FLP比较(bǐjiào)试验2007年ASCO年会上，Al-Batran*等报告(bàogào)了比较FLO(5-Fu+L