2022年医学专题-维康达-头颈部癌

第一页，共四十四页。通用名称(míngchēng)S-1替吉奥胶囊氟特嗪胶囊规格20mg×42粒/12粒(以替加氟计)每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg与奥替拉西钾19.6mg25mg×36粒/12粒(以替加氟计)每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg与奥替拉西钾24.5mg维康达处方(chǔfāng)资料第二页，共四十四页。氟尿嘧啶类药物研发(yánfā)历程월례토론회출판각종포럼维康达（替吉奥胶囊(jiāonánɡ)）减少氟尿嘧啶类药物每日总剂量，以期确定对患者的温和剂型2009年3月鲁南制药集团国内首家成功研发上市，国家医保乙类！5-FU1957年800-1200mg/d脱氧氟尿苷1976年800-1200mg/d卡培他滨1993年2500-4000mg/d卡莫氟1975年800mg/d替加氟1967年800-1200mg/d优福啶1976年300-600mg/d替吉奥1991年80-120mg/d第三页，共四十四页。维康达胶囊(jiāonánɡ)组成强效DPD酶抑制剂OPRT抑制剂吉莫斯特奥替拉西钾替加氟10.41::5-FU的前药第四页，共四十四页。吉莫斯特强效：吡啶类衍生物，抑制DPD活性较嘧啶类衍生物（如尿嘧啶）增强200倍竞争性抑制：保证其良好的安全性强力抑制(yìzhì)DPD酶活性，显著提高5-FU血药浓度。强效且竞争性抑制(yìzhì)DPD第五页，共四十四页。吉莫斯特显著(xiǎnzhù)升高5-FU血药浓度结果显示：

S-1组5-FU暴露水平比FT组显著升高，FT、FBAL的血浆(xuèjiāng)浓度显著降低（P<0.0001）ANTICANCERRESEARCH31:625-632(2011)Cmax(ng/ml)AUC0-inf(ng.h/ml)AUC0-last(ng.h/ml)S-1FTS-1FTS-1FT5-FU111.0729.28476.21176.21484.90160.26FT1368.1420218.4113174.52238519.512193.25223356.3FBAL79.051676.091236.4924899.061100.1323330.98

第六页，共四十四页。吉莫斯特显著(xiǎnzhù)升高5-FUCmax

降低FBALCmaxANTICANCERRESEARCH31:625-632(2011)5-FU(ng/ml)替吉奥111.07FT29.283.8倍FBAL(ng/ml)FT1676.09替吉奥79.0521.2倍第七页，共四十四页。吉莫斯特可逆性抑制(yìzhì)DPD酶作用

无论(wúlùn)单次给药还是多次给药，吉莫斯特对DPD酶抑制作用在4小时达最大化；48小时后，吉莫斯特对DPD酶基本不再有抑制作用。

该研究显示，吉莫斯特对DPD酶抑制作用是可逆的。ANTICANCERRESEARCH31:625-632(2011)第八页，共四十四页。吉莫斯特的加入，突破(tūpò)5-FU的传统疗效JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)

n=82(弥漫型)n=86(肠型)肠型

乳头状腺癌(xiànái)

管状腺癌(xiànái)

弥漫型

低分化癌

印戒细胞癌

粘液腺癌(xiànái)组织学00.511.52.532DPD-value弥漫型肠型Wilcoxon检验(jiǎnyàn)：

P<0.001IP

5-FU

S-1第九页，共四十四页。DPD高Survival0.0051015PFS(m)DPD低Survival0.001015PFS(m)NMPFS(months)5-FU202.1替吉奥314.2HR2.0595%Cl(1.13-3.71)Logrankp-value=0.016NMPFS(months)5-FU293.1替吉奥334.2FU替吉奥1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1HR1.0195%Cl(0.60-1.70)Logrankp-value=0.963吉莫斯特的加入，突破5-FU的传统(chuántǒng)疗效0.0051015PFS(m)0.0051015PFS(m)HR2.0595%Cl(1.13-3.71)Logrankp-value=0.0161.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1HR1.0195%Cl(0.60-1.70)Logrankp-value=0.96301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.115FU替吉奥JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)

DPD酶高表达(biǎodá)者S-1疗效>5-Fu；DPD酶低表达者S-1＝5-Fu第十页，共四十四页。相较5-FU(CVI)，卡培他滨，

未出现给患者(huànzhě)带来巨大痛苦的HFS吉莫斯特降低(jiàngdī)F-β-Ala生成速率JpnJClinOncol2009;39(1)2–15第十一页，共四十四页。奥替拉西钾抑制5-FU活化所需的乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT)口服后Oxo倾向于在胃肠黏膜组织中分布，可选择性抑制胃肠中OPRT酶,阻断5-FU在胃肠道代谢所带来的毒副反应。口服后Oxo在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响。第十二页，共四十四页。携带有吉田肉瘤大鼠口服(kǒufú)给药14C-Oxa之后，血液和组织中14C-oxonicacid浓度动物(dòngwù)实验显示：奥替拉西钾在小肠组织中的最高浓度是血浆中的82倍，是肿瘤组织中的893倍。奥替拉西钾在肿瘤(zhǒngliú)组织中分布极少JpnJClinOncol2009;39(1)2–15第十三页，共四十四页。CancerChemotherPharmacol(2000)46(1):51-56.OXO阻断5-FU磷酸化，降低(jiàngdī)胃肠道毒性试验(shìyàn)表明：S-1组较FT+CDHP组小鼠体重明显增加。第十四页，共四十四页。维康达作用(zuòyòng)机理图示

替加氟5-FuF-β-AlaFdUMP降解(jiànɡjiě)磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤(zhǒngliú)骨髓胃肠道胃肠道毒性OPRTDPD肝脏P450

2A6心脏毒性神经毒性HFS骨髓毒性吉莫斯特奥替拉西钾90%10%亚叶酸钙嘧啶结合位点TS叶酸结合位点DNA合成第十五页，共四十四页。第十六页，共四十四页。头颈部癌流行病学(liúxínɡbìnɡxué)介绍

头颈部肿瘤(zhǒngliú)占全身恶性肿瘤(zhǒngliú)的5%，是世界范围内第6大常见的恶性肿瘤，位列肿瘤相关死亡原因的第8位。第十七页，共四十四页。头颈部癌治疗指南(zhǐnán)推荐5-Fu单药可以用于头颈部鳞状细胞癌全身治疗+同步放疗。5-Fu单药可以作为头颈部鳞癌新辅助化疗一线治疗方案(fāngàn)。5-Fu单药可以作为鼻咽癌患者序贯辅助化疗一线治疗方案。顺铂或卡铂+5-Fu+西妥昔单抗可以作为复发的、不可切除的

或转移性（无法治愈的）鼻咽癌患者的一线治疗方案。有证据表明顺铂+5-Fu可用于复发的、不可切除的或转移性

（无法治愈的）鼻咽癌患者。5-FU在头颈部肿瘤(zhǒngliú)治疗中的地位2011NCCN指南（中国版）第十八页，共四十四页。替吉奥

VS5-FU头颈部癌治疗(zhìliáo)指南推荐5-FU治疗(zhìliáo)不足之处口服吸收不完全，需注射给药代谢快，半衰期短:5-20min毒副作用大：消化道磷酸化导致胃肠道副作用5-FU持续静脉输注：中心静脉置管，血栓，感染，方便性问题维康达与5-FU的比较(bǐjiào)优势

能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性加入CDHP减缓5-Fu降解，维持长时间有效浓度

明显减少药物毒性加入OXo降低5-Fu对胃肠道毒性

给药方便口服依然有优良生物利用度，相当5-Fu静滴效果

安全性好减少深静脉置管引发的血栓风险，口服维康达安全性较好，且患者无需住院，

提高生活质量。第十九页，共四十四页。头颈部癌诱导化疗方案(fāngàn)探讨

每周的多西他赛、顺铂联合替吉奥诱导化疗局部(júbù)晚期头颈部磷状上皮细胞癌的多中心II期临床研究（TPS研究）WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第二十页，共四十四页。头颈部癌诱导化疗(huàliáo)方案探讨主要(zhǔyào)评价指标：总有效率（ORR）次要评价指标：无进展生存期（PFS），总生存期（OS）WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第二十一页，共四十四页。头颈部癌诱导化疗方案(fāngàn)探讨WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第二十二页，共四十四页。头颈部癌诱导化疗方案(fāngàn)探讨WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第二十三页，共四十四页。头颈部癌诱导(yòudǎo)化疗方案探讨周期性的TPS诱导化疗因其较好的耐受性，较低的骨髓抑制(yìzhì)和较好的疗效，是局部晚期头颈部癌门诊患者的一个有希望的化疗方案。WooKyunBae,JunEulHwang,HyunJeongShim,etal.BMCCancer.2013,13:102第二十四页，共四十四页。头颈部癌术后辅助化疗方案(fāngàn)探讨

替吉奥单药持续化疗(huàliáo)一年治疗头颈部癌根除术后患者的III期临床试验（ACTS-HNC研究）2013ASCO(Abstr6004)第二十五页，共四十四页。头颈部癌术后辅助化疗方案(fāngàn)探讨2013ASCO(Abstr6004)主要评价(píngjià)指标：无病生存期（DFS）次要评价指标：无复发生存期（RFS），总生存期（OS）第二十六页，共四十四页。头颈部癌术后辅助化疗(huàliáo)方案探讨疗效(liáoxiào)结果2013ASCO(Abstr6004)第二十七页，共四十四页。头颈部癌姑息(gūxī)化疗方案探讨替吉奥联合顺铂作为一线化疗方案治疗复发(fùfā)或转移性头颈部鳞状细胞癌

有效性和安全性的研究HanSangKim,HyeRyunKim,GunMinKimCancer,etal.ChemotherPharmacol.2012,1.10第二十八页，共四十四页。头颈部癌姑息化疗(huàliáo)方案探讨复发(fùfā)或转移性头颈部癌患者N=49例替吉奥：80mg/m2，d1-d14

CDDP：70mg/m2，d1每3周一个(yīɡè)周期，共化疗6个周期主要评价指标:中位无疾病进展生存期（mPFS）

中位总生存期（mOS）HanSangKim,HyeRyunKim,GunMinKimCancer,etal.ChemotherPharmacol.2012,1.10第二十九页，共四十四页。头颈部癌姑息化疗方案(fāngàn)探讨疗效(liáoxiào)结果HanSangKim,HyeRyunKim,GunMinKimCancer,etal.ChemotherPharmacol.2012,1.10第三十页，共四十四页。头颈部癌姑息化疗方案(fāngàn)探讨不良反应：主要的3/4度毒性为嗜中性粒细胞减少（37%），贫血（16%），全身乏力（8%）。其他毒性包括恶心(ěxīn)、呕吐和黏膜炎等，大多数为1/2度毒性。结论(jiélùn)：替吉奥联合顺铂作为一线化疗方案治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌具有很好的有效性和易控制的毒性HanSangKim,HyeRyunKim,GunMinKimCancer,etal.ChemotherPharmacol.2012,1.10第三十一页，共四十四页。头颈部癌替吉奥治疗文献(wénxiàn)荟萃研究结论文章纳入52例患者，用药剂量为常规给药量的1/2，连续用药2年，3年的DFS和3年的OS分别为82.6%和94.0%。连续每日低剂量的替吉奥可用于那些因为常规给药剂量引起严重毒副作用而无法进行治疗的患者。ActaOtolaryngol.2011,131:1099-103.纳入39例铂类耐药患者，二线选用替吉奥治疗，按照说明书给药，1天2次，3周1个疗程，1年OS60%，2年OS26%。对于铂类化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，二线使用替吉奥单药化疗是一种安全有效的治疗方案。DrugDesign,DevelopmentandTherapy.2014:81083–1087.第三十二页，共四十四页。维康达引领(yǐnlǐng)行业风向标2008.12首获CFDA批准上市国家科技进步二等奖2013年山东省科技进步二等奖2011年中国抗肿瘤类产品品牌十强2012年国家重点新产品2010年抗肿瘤和免疫调节剂类优秀产品品牌2014年第三十三页，共四十四页。维康达用法(yònɡfǎ)用量按体表面积计算(jìsuàn)成人维康达给药剂量，1天2次，早晚饭后各1次体表面积早餐后晚餐后<1.25m2服用2粒20mg维康达服用2粒20mg维康达1.25m2<

S<1.5m2服用2粒25mg维康达服用2粒25mg维康达>1.5m2服用3粒20mg维康达服用3粒20mg维康达首次(shǒucì)给药剂量第三十四页，共四十四页。维康达用法(yònɡfǎ)用量（单药）单独(dāndú)用药围手术期化疗不能耐受(naishòu)联合化疗患者6周方案连服28天，停药14天。3周方案连服14天，停药7天。

维康达:用药4周

停药2周

维康达:用药2周

停药1周第三十五页，共四十四页。维康达用法(yònɡfǎ)用量（联合）联合(liánhé)用药胃癌和其他肿瘤一线或二线化疗(huàliáo)方案3周方案连服14天，停药7天。

维康达:用药2周

停药1周联合顺铂（CDDP）:DDP：75mg/m2，分三天静脉滴注（第1、2、3天）。第三十六页，共四十四页。

基于DPD酶在人群中表达的差异（人群中有1%左右的患者存在DPD酶部分缺乏或完全缺乏），建议开始应用维康达胶囊时不管体表面积，先给与40mg,bid，给药一周后根据患者临床反应选择增减剂量或停用该药，避免出现因DPD酶缺乏而导致的严重不良事件！维康达用法(yònɡfǎ)用量专家建议北京肿瘤医院沈琳教授(jiàoshòu)第三十七页，共四十四页。用药间隔氟尿嘧啶类用药方案变更时，间隔不得少于7天定期检查各周期开始前及给药期间每2周至少进行1次临床检查（血液学、肝肾功能检查）减量停药

“该出手时就出手”联合用药禁忌：1.氟尿嘧啶类方案；2.氟尿嘧啶类抗真菌药；3.索立夫定及结构类似物（拉米夫定除外）维康达用药(yònɡyào)注意事项第三十八页，共四十四页。维康达VS.S-1：捍卫国药尊严成功(chénggōng)出口日本第三十九页，共四十四页。维康达VS.艾奕/苏立：引领国内行业标准不断(bùduàn)提高YBH02482011质量标准YBH14202008质量标准杂质限度：单一杂质：不得大于1.0%总杂质：不得大于2.0%溶出度：溶出20min，不低于标示量的80%含量均匀度：仅检测“吉美嘧啶的含量”杂质限度：单一杂质：不得大于0.5%总杂质：不得大于1.