药理学-总论 (课件)

药理学

第一篇

总论

GeneralPrinciples1教学基本要求掌握：掌握药物及药理学的概念，药物的两重性。熟悉：药理学的性质与任务、新药的开发与研究。了解：药物与药理学的发展史。2第一章绪言第一节、药理学的研究内容和学科任务药理学（pharmacology）是研究药物和机体(包括病原体)相互作用规律的一门学科。药物（drug）：是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用于预防、治疗、诊断疾病的化学物质。按药品注册分类:中药和天然药物、化学药品、生物制品

3sourcesofdrugs

(来源)天然:

plants

(植物)animals(动物)minerals(矿物)

薬4drugalterPhysiologyandpathologypreventdiagnoseCureChemicalsubstance药物（drug）：用于预防、治疗、诊断疾病的化学物质。56合成：

1）full-syntheticdrug

(全合成)2）semi-syntheticdrug(半合成)3）Geneticengineeringdrugs

（基因工程药物）

研发产品要成为新药，必须要经过大量、极其严格的临床前和临床药理学研究78一、药理学的研究内容（1）桥梁学科：既是连接基础医学与临床医学的桥梁，也是连接医学与药学的桥梁。药理学生命科学及医学基础学科为基础，运用药学相关学科知识，阐明药物的作用机制及不良反应；同时为新药设计和指导临床合理用药提供理论基础的桥梁科学。9临床各科合理用药

药理学生理学生化学病理学药学药理学的学科性质

——桥梁学科，多学科融汇。

药学基础医学临床医学药理学10药理学的研究内容（2）药理学

是一门实验性学科，即在严格的条件下观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。invitro、invivo、exvivo条件严格控制，对照实验很重要毒理学(toxicology)研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及防治方法

临床药理学（clinicalpharmacology）是以临床病人为研究和服务对象的应用科学，将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化实际疗效，是基础药理学的后继部分。11

Drug&poison罂粟药物药物\食物\毒物（poison）间无绝对界限与剂量、机体状态等有关：精准医疗的概念有些是药食同源，如海带、苦瓜等；药物与毒物间仅存在量的差异12（1）阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供理论依据；（2）研究开发新药，发现药物新用途；（3）探索细胞生理、生化及病理过程，为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法。二、药理学的学科任务13药理学研究2个方面药理学（pharmacology）主要研究2个方面问题1、药物效应动力学（pharmacodynamics），简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其作用规律，阐明药物防治疾病的机制。2、药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学，主要研究机体对药物的作用（药物动力学）的基本规律。包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程以及药物效应与血药浓度随时间消长规律的科学。药效学与药动学是同时进行，相互联系的2个过程。Invitro,Invivo14药物机体药物代谢动力学（pharmacokinetics）药物效应动力学（pharmacodynamics）药理作用作用机制吸收、分布、代谢、排泄15

抗微生物感染及化疗药物

drugsbodymicrobes药效学药动学致病作用抵抗力抑制或杀灭抗药性16第二节、

药理学的发展简史

（一）传统本草学或/药物学阶段公元一世纪：我国《神农本草经》收载药物365种；埃及的《埃伯斯医药籍》（Ebers’Papyrus）公元695年：《新修本草》收载药物844种，世界第一部药典,比纽伦堡药典早883年，苏敬倡导编著，经国家批准后参加者达20多人，用两年时间编成，分为药解、图经、本草三部分，共54卷

药典是由政府颁布国家管理药品生产与质量的依据，是一个国家收录记载药品规格、制剂工艺、检验标准的法典，由国家组织专门的药典编纂委员会编写，具有法律约束力。药典已作为专有概念（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今。公元1596年出版：《本草纲目》17《新修本草》书影

《本草纲目》181578年完成公元1596年出版(李时珍去世后的第3年

)52卷，190万字收药1892种 插图1160幅药方11000条7种文字《本草纲目》（CompendiumofMateriaMedica)李时珍

19（二）近代药理学阶段盖仑(Galen,C．130～210)，罗马医学之集大成者，对医学、解剖学、生理学均有建树，成为中世纪医学之圭臬，创造了阿片酊等药物制剂。

英国解剖学家W.Harvey（1578-1657）发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元意大利生理学家F.Fontana（1720-1805）对千余种化合物→进行了毒性测试（动物实验）→活性成分→选择作用于机体某个部位。德国化学家F.W.Serturner(賽特納，1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡所证实该理论。20德国R.Buchheim(布赫海姆1820-1879)建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。其学生O.Schmiedeberg(施米德贝尔

1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出“受体原”的药物作用学说。2122

RudolfBuchheimOswaldSchmiedeberg22（三）现代药理学阶段大约从20世纪开始，人工合成化合物及天然有效成分改造人工合成新药：如德国微生物学家P.Ehrlich（1909）从近千种有机砷化合物中筛选出治疗梅毒有效的新药砷凡纳明(606)；1908年，因他从事免疫学的研究而获得诺贝尔生理学或医学奖金。

德国Domagk（1935）磺胺药；1939年Domagk因发现磺胺药百浪多息的抗菌作用获诺贝尔生理学或医学奖。

英国Florey（1940）在Fleming（1928）基础上，分离出青霉素。Fleming、Florey及Chain三人因为发現penicillin及其治疗感染性疾病的功效，而在1945获得诺贝尔生理医学奖。

23近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。药效学方面逐渐向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制，也促进了分子生物学本身的发展。药理学的众多分支：生化药理、分子药理、遗传药理学等分子药理学（molecularpharmacology）是一门新兴的科学，它是随着基因组的研究，受体学说的发展而发展起来的学科临床药理学（clinicalpharmacology）24

药理学研究必须遵循科学研究的一般规律，进行科学的实验设计（随机、对照、重复、均衡的原则）和严格的实验操作。

四.新技术应用：分子生物技术（DNA克隆、Pr表达、转基因技术）放免分析技术等。25第三节、药理学的学习方法和要求理论联系实际；理解药物作用规律、药物分类、重点药物掌握、同类药物比较重视药理学实验，方法掌握与实验数据的合理分析，加深对理论知识的掌握药理学是一门不断发展的学科，注重知识掌握与更新PBL(problembasedlearning)、SGT(smallgroupteaching)26药理学实验方法整体离体实验药理学实验治疗学临床药理学健康动物、正常组织器官：药物作用、作用机制、药动学病理模型动物及组织器官：药物作用、作用机制健康志愿者、患者：药效学、药动学、不良反应、临床评价实验方法27

药品：指加工成某一剂型，并规定有适应症、用法和用量的药物新药：（1）化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物（2）是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围。新药研究过程：临床前研究临床研究上市后药物监测

第四节药理学与新药研究28NewDrugDiscoveryandDevelopment

0 2 4 6 8 10 12 14yearsPreclinicaltesting:Compoundsareevaluatedinlaboratory&animalstudiesforsafety,biologicalactivityPhaseI:Evaluatessafetyanddosagein20to100healthy

humans5,000compoundsevaluated

5compoundsenterclinicaltrialsPhaseIIPhaseIIIPhaseII:Assesseseffectivenessandlooksforsideeffectsin100to500patientsPhaseIII:Confirmseffectivenessandmonitorsadversereactionsfromlong-termusein1,000patientsReviewandapprovalbyFood&DrugAdministration1compoundapproved10compoundsenterPreclinicalstudiesDrugDrugDiscoveryPreclin.Devel-opmentPhaseI29一、新药临床前药理学研究临床前药理学（pre-clinicalpharmacology)是新药能否进入临床的先决条件，在动物上进行。临床前研究是要弄清新药的作用谱、特点及可能发生的毒性反应，保证用药安全。主要包括：1.药效学研究：发现和评价新药，原则“安全、有效、质量可控”。动物模型、对照药2.一般药理学研究:主要药效之外广泛的药理作用研究

3.药代动力学研究：在动物体内的动态变化规律及特点，模型及重要参数4.毒理学研究：全身用药毒性、局部用药毒性、特殊毒性、依赖性试验等30二、临床药理试验包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验（clinicaltrials）Ⅰ期临床试验：临床研究首先在20～50例正常成年志愿者观察新药耐受性，找出安全剂量、并进行药动学研究。Ⅱ期临床试验：选择有特异指征的病人，注意观察新药的治疗效果及不良反应，注意随机分组及对照受试病例数一般不少于100例,有时需200～300例，随机双盲Ⅲ期临床试验：新药上市前扩大的临床试验，用药方法与常规药物治疗学方法，以进一步确定药物的安全性和有效性。受试病例数一般在300例以上。31Ⅳ期临床试验：售后调研是指新药问市后进行的社会性考查与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效（包括无效病例），一般2千例以上。药物只能依靠广大用药者（医生及病人）才能作出正确的历史性评价。32合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验

II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市ProcessofDrugDevelopment33第二章药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，主要研究机体对药物的作用（药物动力学）的基本规律。包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程以及药物效应与血药浓度随时间消长规律的科学。34Definition（ADME）体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)35第一节药物的体内过程药物血液循环中药物浓度靶组织上受体部位的药物浓度吸收ABSORPTION分布

DISTRIBUTION消除ELIMINATION代谢

METABOLISM排泄

EXCRETION药理效应EFFECTS36简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散药物转运方式:可分为被动转运、主动转运和膜动转运等类型

（一）药物跨膜转运方式

371、被动转运（Passivetransport)①脂溶扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关(1)简单扩散(Simplediffusion)脂溶扩散水溶扩散38酸性药

(Acidicdrug):HAH++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）

分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+39影响简单扩散因素1）定律及方程

A）Fick’s定律：Ax扩散系数扩散速度=（C1-C2）TB）Handerson-Hasselbalch方程：

HA=H++A-（弱酸性药物）[H+][A-][A-]Ka==10pH-pKa[HA][HA]当pH=pKa时，[A-]=[HA]pKa：药物50%解离时溶液的pH值。pKa=pH-log

[A

][HA]pH和pKa决定药物分子解离多少40

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量10141（2）结论弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧药物浓度大于酸侧。弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。42某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响。强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生理pH变化的影响。43肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。但肾小球毛细血管内皮的细胞膜孔径较大，可达40Ả水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。②滤过（Filtration）44药物跨膜转运

(2)易化扩散（facilitateddiffusion）

为载体转运（carrier-mediatedtransport）的一种形式

膜上载体对药物有特异选择性；药物的转运是顺浓度梯度进行的，不耗能；浓度高时出现饱和。如葡萄糖进入RBC需要葡萄搪通透酶,铁剂转运需要转铁蛋白45肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过462.主动转运(Activetransport)

逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：47主动转运方式（1）原发性主动转运(Primaryactivetransport)：直接利用ATP分解成ADP释放出来游离自由能驱动物质转运。ATPase，P-gp（2）继发性主动转运(Secondaryactivetransport)与原发性主动转运中的转运离子相耦合，Na+-H+交换体（反向），H+与寡肽转运体PEPT1（H+协同转运载体，同向）（3）膜动转运（cytosis）通过膜运动转运。胞饮（pinicytosis）：生物膜以流动特点，以凹入部位吞没液滴和溶质，由水的空泡运走，如垂体后叶素粉针鼻粘膜给药。胞吐（exocytosis）液态大分子通过胞裂外排或出胞48（二）药物转运体（transporter)药物转运体(drugtransporter)是一类存在于细胞膜上的蛋白质或多肽，其功能为将药物或内源性物质摄取或外排出细胞，其影响着药物在体内的吸收、分布及排泄过程，在药动学中扮演着重要角色，决定着药物的有效性及安全性。转运机制和方向不同，分为1）摄取性转运体（uptaketransporter),如PEPT1、有机阴离子转运多肽（OATP，摄取他汀类进入肝细胞）2）外排性转运体（effluxtransporter),如P-gp

4950（一）吸收(Absorption)药物从给药部位进入全身循环的过程。取决于：1、药物的理化性质：（1）脂溶性：脂溶性药物易转运；水溶性：肠道PEPT1对于消化道中蛋白质的降解产物二肽、三肽具有转运吸收的功能，另外肽类似药物如β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、非肽药物伐昔洛韦等也经此载体转运吸收（2）解离度：酸碱度（3）分子量：大小二．药物的吸收及给药途径512.给药途径（1）消化道内吸收1）口服给药（peros，po)

优点：方便、经济、安全性较好。小肠：停留时间长，经绒毛吸收面积大，毛细血管壁孔道大，血流丰富；pH5-8，对药物解离影响小局限性：生物利用度影响因素较多、胃肠刺激性、起效慢、医嘱依从性。

注意首过效应或首关消除（firstpasselimination）2）舌下给药（sublingual）

特点：避免首过效应，吸收面积小，不作为常规给药途径3）直肠给药（perrectum）特点：减轻上消化道刺激及首过效应52胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-l.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度53首过消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物54

（2）消化道外吸收1）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被动扩散＋过滤吸收快而全552）呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2)3）经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。4）静脉注射给药（intravenous,iv）

优点：起效快、生物利用度及血药浓度高。局限性：在医疗单位进行、不良反应、可溶性药物。563.其它因素1）药物的剂型不同药剂所含的药量虽然相等，即药剂当量相同，药效强度不尽相等。因此需要用生物当量，即药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值，作为比较标准。口服给药吸收速率：水溶液＞散剂＞片剂。新剂型：缓释制剂、控释制剂等2）吸收环境局部的血液循环、pH、胃排空及肠蠕动速度等给药途径对药物吸收影响吸收速率：吸入给药＞肌肉注射＞舌下给药、直肠给药＞口服＞体表给药（粘膜＞皮肤）。

57药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood三、药物的分布DISTRIBUTION指药物从血液循环进入组织间液及细胞内液的过程58脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution59（一）血浆蛋白结合（plasmaproteinbinding)

药物进入血流后，不同程度地与血浆蛋白结合。①Albumin:Weakacids；②alpha-acidglycoprotein:Weakbases

；③脂蛋白：脂溶性药物如脂溶性维生素；④其他可逆性结合，形成[结合型]和[游离型]两种状态。Freefraction:active,excreted,metabolized结合意义及特点有：(1)结合的饱和性及可逆性(2)药物间竞争性抑制或置换（3）暂时失去药理活性两药竞争与血浆蛋白结合→药效增加，或中毒（尤其结合率较高的药物，双香豆素、保太松）

(4)有利于吸收,不利于转运(5)延长药物作用时间60血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”61DrugA:1000molecules99%bound

10moleculesfree2-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith98%bound

98.0%bound20moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding62（三）体内屏障组织1、血脑屏障（blood-brainbarrier)

指血-脑组织、血-脑脊液、脑脊液-脑组织三种屏障分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB,新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加由毛细血管壁和N胶质细胞构成6364是指胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障，将母体与胎儿血液分开，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。2、胎盘屏障（Placentalbarrier）653、血-眼屏障（blood-eyebarrier)

是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。指血-视网膜、血-房水、血-玻璃体三种屏障结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。

66（三）体液pH及药物理化性质细胞内液Ph7.0，细胞外液Ph7.4。弱酸性药物细胞外解离多，不易进入细胞内。弱酸碱性药物则相反。B）Handerson-Hasselbalch方程：

HA=H++A-（弱酸性药物）[H+][A-][A-]Ka==10pH-pKa[HA][HA]67（四）其他1、药物与组织的亲和力，如甲状腺内与血液中碘浓度之比为40～100:1；碘制剂2、局部器官的血流量、再分布，如硫贲妥钠3、药物转运体奎尼丁与止泻药洛哌丁胺均为P-gp底物，合用洛哌丁胺进入中枢导致呼吸抑制。68四、药物代谢（METABOLISM）

（生物转化BIOTRANSFORMATION）

药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为生物转化（代谢）。药物体内生物转化后，目的是使其脂溶性降低、极性增加、易排出体外，达到消除“异物”的效果。

代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾69PhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合（一）代谢步骤和方式70药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系711、专一性酶：如chE、MAO2、肝微粒体混合功能氧化酶系统，

微粒体酶常称为药物代谢酶（简称药酶），是催化药物代谢过程中，该酶能将分子氧的一个氧原子还原成水，而将另一原子掺入药物分子，故又称单氧加合酶（monooxygenase），同时药物在代谢过程中需要分子氧和还原型辅酶II（NADPH），故又称为混合功能氧化酶（mixed-functionoxidase），该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在λ=450nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。特点：（1）选择性低；（2）变异性大；（3）易受外界因素影响

（二）药物代谢的主要酶系721、遗传因素：表型和基因型；如异烟肼的乙酰化2、药物相互作用：肝药酶（1）诱导剂如巴比妥类对利福平等；（2）抑制剂氯霉素可产生增强或减弱（活性代谢物）

3、其他因素：如年龄因素、疾病因素等。（三）影响药物生物转化因素：73药酶诱导(Induction)：以活性下降为主。如苯巴比妥（华法令）、利福平（CYP3A4皮质激素等多种），环境污染物等

自身耐受性(引起耐药)

交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)：

以作用增强、时间延长为主。西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日74图大多数的药物代谢酶具有遗传多态性75SchematicpresentationofAmpliChip

CYP450

test:fromdeterminedgenotype,predictedphenotypetooptimizeddrugdose.76五、排泄EXCRETION

药物的排泄是药物体内消除的重要组成部分，因为药物的原型物或代谢物最终都要排出体外完成消除的过程。肾排泄与胆汁排泄是最重要的途径。

排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等77FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式2、肾排泄药物的特点（1）尿液浓度高（2）尿药重吸收（3）竞争抑制现象3、影响肾排泄药物的因素（1）肾功能（2）尿液Ph肾清除率=————————————尿中药物浓度×每分钟尿量血浆药物浓度78LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄79第二节药动学的基本模型及

药物的速率过程800204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服一、药动学的基本原理血药浓度的时间过程-时量曲线81（一）药动学房室模型

(compartmentmodel)概念：按动力学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。①接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室②与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等相关；与解剖和生理功能无关。封闭系统与开放系统82一室模型vs二室模型一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。83一室模型二室模型X1，V1X0Ke中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型vs二室模型（静脉注射）K代表消除速率常数8485

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-keC积分：Ct=C0e-ket；取对数lgCt=lgC0-Ket/2.303零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-K0C0=-K0dC/dt=-keCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级（二）消除速率过程与速率常数86表1一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与剂量不成比例药时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK087低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学3.米-曼氏速率过程

dCdt=___________Km+CVmC_C

＜＜Km，dCdt=_______KmVm_C=____KmVmdCdt_C

＞＞Km，一级零级88二、药动学基本参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC）-吸收表观分布容积（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除稳态的药动学参数：……生物利用度：F，Fr89（一）半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间血浆半衰期（plasmahalf-lifetime）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。

调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用90血浆药物浓度消除一半所需时间消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变91体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／C（二）表观分布容积（Volumeofdistribution，Vd）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数92DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L93

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义94Vd的应用估算血容量及体液量反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度①正常体液值：0.6L/kg②药物Vd为0.1~0.3/kg，表明药物不易进入组织③药物Vd>0.6kg，表明有组织蓄积根据表观分布容积调整剂量95（三）血药浓度的时间过程图2-5单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCTmax药-时曲线AUC0→t与吸收后体循环的药量成正比96hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs97（四）生物利用度（Bioavailability）概念：药物到达全身血循环内的相对量和速度，或指药物某制剂吸收进入全身血循环的速度和程度意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一分类绝对生物利用度（F）

相对生物利用度（Fr)982.吸收速度：比较

Tmax

绝对生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC静注

不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%1.吸收相对量

相对生物利用度：99同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品100单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能，单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：（五）消除率（Clearance，CL

）静脉给药：血管外给药：101（六）稳态及稳态药动学参数定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steadystate）一般给药后4~5个半衰期到达稳态稳态的药-时曲线102多次给药的时-量曲线Constantrepeatedadministrationofdrugs

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life103药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%104血药浓度100200300802460002468100200300时间（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三种不同给药方案对稳态浓度的影响A.缩短给药时间B.增加给药剂量C.负荷量给药105图多次静脉注射给药后的药时曲线1、稳态浓度的高低与给药总量呈正比；2、稳态浓度的波动幅度与给药间隔呈正比3、达到稳态的时间与t1/2呈正比106稳态的主要药动学参数稳态血药浓度：Css最高稳态血药浓度：(CSS)max最低稳态血药浓度：(CSS)min平均稳态血药浓度：Cav=AUC/τ积累系数：R负荷剂量：DL107某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量?108TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC加大剂量109TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC缩短给药间隔时间110TimeTimeLogConcentration三、负荷量（Loadingdose）111谢谢！112第三章药物效应动力学Pharmacodynamics113药效学及受体理论【目的要求】掌握药物对机体作用的基本原理【教学内容】1．描绘药物、毒物不同浓度在机体内的两种反应曲线（质反应和量反应），并能说明影响曲线的各种因素；2．说明药物与受体结合后产生药理作用的机理，并能用受体理论解释激动药和拮抗药的作用方式；3．利用药物、毒物的量反应曲线，能说明最小有效剂量、治疗量、中毒量和致死量的关系；能解释LD50、ED50、治疗指数的概念含义；4．说明药物的不良反应、药物相互作用、药物耐受性、成瘾等在治疗中的重要意义，理解药物在治疗疾病过程中两重性；5．理解和说明特殊人群（妊娠、老龄、婴幼儿）用药的特殊性；【教学方法】多媒体教学，课堂讲授，画图【授课时数】讲授3学时114内容提要

1.药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。

2.药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。

3.药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。115第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用drugaction

药理效应pharmacologicaleffect

特异性specificity

选择性selectivity

兴奋excitation

抑制inhibition116第一节药物作用的基本规律一、药物作用的性质与方式（一）药理作用的性质药物的分子特性：分子量多在100～1000，有一定脂溶性和水溶性药物作用（drugaction）药物与机体组织间的初始作用（直接作用）；药物效应（drugeffect）由直接作用所引起的机体器官功能的改变（间接作用）117兴奋作用与抑制作用：兴奋作用：使机体生理、生化功能增强的作用（stimulationorexcitation）；引起兴奋作用的药物称兴奋药（stimulatorsorexcitants）抑制作用：使机体功能减弱的作用（depressionorinhibition）引起抑制作用的药物称抑制药（depressantsorinhibitors）。

118（二）药物作用的方式局部作用与吸收作用药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为局部作用（localaction）；当药物吸收入血流后分布到有关部位发挥作用称为吸收作用（absorptiveaction）全身作用（generalaction）、系统作用（systemicaction）。

（三）药物作用的概念119二、药物作用的选择性和两重性（一）药物作用的选择性(selectivity)药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其它组织器官作用很弱或几无作用选择性是为多数药物发挥治疗作用的基础（1）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异如P-G（2）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；（3）组织器官对药物的敏感性。

选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。特点120（二）药物作用的两重性治疗作用与不良反应治疗作用（therapeuticaction）：符合治疗目的或能达到防治效果的作用，包括（1）对因治疗（etiologicaltreatment）（2）对症治疗（symptomatictreatment）（3）补充治疗（supplementarytherapy）不良反应（untowardreactionoradversereaction）：与防治目的无关甚至有害的的作用，其中包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。

1211、历史上严重药物不良反应事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年—反应停(沙利度胺

,Thalidomide)事件1960年—氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等122副作用（sideeffectorsidereaction）：指药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关的作用。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免;产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。

。毒性反应（toxicreaction）：指药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用，机体在某些特殊状态及联合用药时也容易发生。急性中毒（acutetoxicity）与慢性中毒（chronictoxicity）过敏反应（allergicreaction）又称变态反应：是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。123后遗效应（residualeffect）：停药后血药浓度已降至阈浓度以下仍残存的生物效应继发反应（secondaryreaction）：是继发于治疗作用所出现的不良反应。停药反应（withdrawalreaction）长期应用某种药物，突然停药导致病情恶化特异质反应（idiosyncrasy）：超敏或极不敏感。如司可林对先天性假性chE缺乏124依赖性（dependence）生理依赖性（physicaldependence）

成瘾性：是指长期用药停药后有戒断症状戒断综合征精神依赖性（psychologicdependence）习惯性：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。致畸作用（teratogenesis）：沙利度胺（thalidomide）事件致癌作用（carcinogenesis）与致突变作用（mutagenesis）125药物作用的双重性防治作用（治病）不良反应（致病）预防作用如接种乙肝疫苗治疗作用如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、依赖性等小结126第二节药物作用机制的受体理论一、受体的概念及发展简史受体（receptor）理论的提出与发展：英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出“受体原”(1878)，为最早提出的受体假设Ehrlich提出“锁与钥匙”学说(1909)；Clark：结构特异性与量效关系(1933)；RaymondAhlquist提出肾上腺素受体分型（1948）李镇源:N胆碱受体(α-银环蛇毒α-bungarotoxin,α-BTX)

、第二信使学说:是sutherland等于1965年提出,

1971年诺贝尔医学奖

;1958年，Krebs和Fischer发现了第一种蛋白激酶——cAMP依赖性激酶I,圆满解答了“第二信使是如何调节细胞代谢和生理功能”,1992年医学奖1963年，Goldberg从大鼠尿中分离出环磷酸鸟苷（cGMP）。

穆拉德、弗奇戈特、伊格纳罗：NO，1998年医学奖受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明。127二、受体的特性受体（receptor）是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。配体（ligand）能与受体特异性结合的物质受点（receptorsite）受体与配体间的结合：分子间力受体仅是一个“感受器”，对相应配体有极高的识别能力。受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右128受体特性

（1）特异性（specificity)（2）高亲和力（highaffinity）（3）饱和性(saturation)（4）可逆性(reversibility)（5）变异性

药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。受体数目有限，且在体内有特定的分布点，药物与受体结合可达到饱和。受体分子只占细胞的极微小部分，而D-R复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。是受体亚型分类的基础（6）受体结合试验129三、受体类型与亚型（一）受体类型受体及亚型的命名：兼用药理学与分子生物学的方法1、根据受体的存在部位，分3类：细胞膜受体、细胞浆受体及细胞核受体2、根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类:130（1）含离子通道的受体（channel-linkedR）又称直接配体门控通道型受体或离子带受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。如N型乙酰胆碱受体及脑内γ氨基丁酸(GABA)受体等（2）G-蛋白偶联受体这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导其细胞作用

131(3)具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosinekinase-linkedreceptors）如胰岛素等生长因子受体。这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，主要发挥促进细胞生长分化等效应（4）调节基因表达的受体（regulategenescriptionreceptors）：主要位于细胞内，如：甾体激素受体（细胞浆）→与相应甾体结合后→分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，→进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合→促进其转录及活性蛋白增生。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。触发的细胞效应很慢,一般需若干小时。

Hsp90可以与胞浆中的类固醇激素受体结合，封闭受体的DNA结合域，阻碍其对基因转录调控区的激活作用，使之保持在天然的非活性状态，1321333、受体调节受体与配体作用过程中，有关受体数目和亲和力的变化，称受体调节（receptorregulation）,是维持机体内环境稳定的重要因素。向下调节（downregulation）受体数量或亲和力增加向上调节（upregulation）：受体数量或亲和力下降同种调节（homospecificregulation）和异种调节heterospecificregulation）：被调节受体的种类是否相同134四、细胞内信号转导第一信使第二信使环磷腺苷(cAMP)

环磷鸟苷(cGMP)

肌醇磷脂(phosphatidylinositol):

肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG)

钙离子(calciumion)1357次跨膜受体G蛋白偶联受体的特征136cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸环化酶＋受体α2受体

M-Ach受体GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway靶基因

转录CREBCRE例：L-型钙通道磷酸化酶激酶137

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录α1受体、AngII受体、ET受体

PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway138139五、受体学说（了解）（一）占领学说：clark1937年首先提出：药理效应与受体被占领的数目成正比,适用于激动剂在一定的剂量范围（二）备用受体学说及速率学说备用受体学说：50年代ariens及Stephenson修正占领学说：药物发挥作用必须具备2种特性，即亲和力（affinity）和内在活性（intrinsicactivity）储备受体（sparereceptor）:药物发挥Emax不需占领全部受体,多余的受体称储备受体或备用受体沉默受体（silentreceptor,静息受体）:部分受体被占领但不能引起效应速率学说（ratetheory）：Paton（1961）提出，认为药物的作用主要与单位时间内药物的结合速率常数（k1）及解力速率常数（k2）有关,激动剂k2大140（三）变构学说和受体动力学变构学说（allosterictheory）或二态学说（twostatetheory）：受体至少有2种构象状态，即无活性的静息态（restingstate，R）及有活性的激活态（restingstate，R*）可互变,诱导嵌合(inducedfit)A+R*AR*→→效应（A：激动剂）B+RBR→→无效应（B：拮抗剂）能动受体学说（motilereceptortheory）：Greaves（1977）,受体合成、移位、分解、再循环等141第三节药物作用靶点及机制非受体机制1、渗透压2、脂溶作用3、影响Ph4、结合作用（影响酶、影响离子通道、影响转运？）142一、药物作用的靶点指药物与机体生物大分子的结合位点，目前常作为药物筛选的靶标目前已知靶点包括受体、酶、离子通道、免疫系统、基因等。Science,2000,vol.287,1962143疾病治疗靶标的革命

TherapeuticalTargetRevolution人类基因组

蛋白质组结构基因组＋生物信息学

药物治疗靶标已知靶标 500 药物～7000新的靶标 新的药物HumanGenomes～30000DruggableGenomes～3000DrugTargets～600－1500Disease-ModifyingGenes～3000144BIOINFORMATICSCHARACTERIZATIONSEPARATIONPROTEOMICSInterestingBiology145二、药物作用机制（了解）药物的作用机制（mechanismofdrugaction）：研究药物分子与机体靶细胞间相互作用机理。

（一）非特异性药物的作用机制主要与药物的理化性质影响机体的理化反应，如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿等（二）特异性药物的作用机制主要指结构特异性药物，与机体大分子功能集团（如受体、酶、离子通道、载体等）结合，引起机体生物学反应及功能改变。146参与或干扰细胞代谢如铁盐补血、胰岛素治糖尿病、5-氟尿嘧啶抗癌作用。影响生理物质转运例如利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用。对酶的影响如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）作用于细胞膜的离子通道细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，药物可以直接对其作用，而影响细胞功能。

影响核酸代谢影响免疫机制147第四节药物作用的构效关系与量效关系一、药物的构效关系药物产生的生物活性是由其化学结构和理化性质所决定。改变药物的化学结构和理化性质可导致生物活性的变化。药物作用的特异性取决于靶分子结合的专一性。狭义的构效关系(Structure-activityrelationships,SAR)是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。148定量构效关系定量构效关系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)是由SAR发展而来的，是采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系。Hansch方程；Topliss决策树方法；Free-Wilson方法；分子连接性方法；模式识别(patternrecognition)法1、化学结构相似、或结构相同的异构体，作用可能相似或相反；2、侧链可能影响药物作用的强弱、起效及持续时间等。如强心苷149二、药物的量效关系（一）激动剂与拮抗剂主要指作用于受体的药物激动剂（agonist）也称完全激动剂（fullagonist）：亲和力和内在活性都很大，能激活受体，产生最大效应（Emax）的配体或药物量效关系E=EmaxD/（ED50+D）

Emax效应1.01/E½Emax%Emax0.5

药物浓度[D]mol/Llog[D]mol/L1/KD1/[D]指药理效应与剂量在一定范围内成比例，规律性变化（dose-responserelationship）。150部分激动剂（partialagonist）具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合仅能产生较弱的效应，对激动剂，低剂量协同，高剂量拮抗。

EAB

1.00.80.60.40.2

0[A]mol/L0.11.0101001000

151受体动力学2．药物分类激动剂拮抗剂部分激动剂亲和力++++++内在活性++-+注意：新概念反相激动剂（inverseagonist）：或者叫“负性拮抗剂（negativeantagonist)

3.拮抗剂（antagonist)：与受体结合不产生生物效应，但能阻断激动剂介导的效应152(二）竞争性与非竞争性拮抗剂受体拮抗剂（